肿瘤相关成纤维细胞介导乳腺癌放射治疗抵抗的分子机制研究

Radiation resistance is a key factor for breast cancer local recurrence. Studies have shown that there is an intense correlation between tumor microenvironment and the tumor radiotherapy resistance. CAFs are the most abundant stromal cells in breast cancer, they play important roles in different stages of breast cancer. However, the correlation between CAFs and radiation resistance is still unclear. Our preliminary study had found that CAFs could significantly enrich breast cancer stem cells and induce radiation tolerance in vitro. Furthermore, we found that the biological functions of CAFs were mediated by the secretion of IL6 and IL8. Base on this, this subject is planned to further explore the underlying molecular mechanisms by mRNA array technology. Furthermore, we will validate the biological phenomenon by xenograft radiotherapeutic model in NOD/SCID mice. This study will help us to reveal the molecular regulation network of tumor cells plasticity regulated by tumor microenvironment and provide new molecular targets to radio-sensitivity related diagnosis and targeted therapy in breast cancer.

放射治疗抵抗是乳腺癌术后局部复发的关键因素，肿瘤微环境参与调控肿瘤放疗抵抗，肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）作为乳腺癌间质中最重要的固有细胞成分，在肿瘤发生、发展多个阶段起重要作用，然而，关于CAFs是否能调控乳腺癌的放疗敏感性仍然没有明确的报道。我们预实验发现CAFs能提高乳腺癌的放疗抗性，且明显富集乳腺癌干细胞，同时我们发现CAFs分泌的IL-6和IL-8介导了其生物学功能的发挥，为进一步研究CAFs调节乳腺癌放疗敏感性的机制，本课题将通过分析临床标本，同时利用mRNA表达谱芯片分析等技术，寻找具体的信号通路和干预靶点，同时在体、内外实验中进一步验证。本课题的完成有助于丰富肿瘤微环境与乳腺癌关系学说，同时为乳腺癌放疗敏感性预测和调节性治疗提供有效的靶点分子。

放疗与化疗的治疗抵抗是乳腺癌术后局部复发的关键因素，而肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）作为乳腺癌间质中最重要的固有成分，在肿瘤发生发展多个阶段起作用，然而，关于CAFs是否能调控乳腺癌的放疗或化疗敏感性仍没有人报道。我们研究发现，在乳腺癌患者中存在一种特殊亚型CD10+GPR77+的成纤维细胞，该亚型成纤维细胞与乳腺癌患者的化疗敏感性以及病人的预后相关。CD10+GPR77+ CAFs诱导肿瘤化疗抵抗，主要是通过诱导肿瘤干细胞实现的。具体机制：CD10+GPR77+ CAFs通过分泌IIL6,IL8诱导乳腺癌细胞干细胞形成以及化疗耐药。而该亚型CAFs在补体C5a的的刺激下，通过CPR77受体，导致p65磷酸化以及乙酰化，从而持续性激活NF-kB信号通路。另外，我们通过小鼠PDX模型，发现中和该亚型CAFs上的GPR77蛋白，能逆转化疗抵抗以及减小肿瘤大小。我们的课题研究，在乳腺癌患者标本找到有功能的一种特殊亚型，CD10+GPR77+ CAFs,该蛋白标志主要表达与细胞膜上，针对该亚型CAFs可以作为一个有效的治疗策略。