Nodal介导成纤维细胞表型重塑在肿瘤治疗抵抗中的作用及其干预措施

More and more evidences suggested that cancer associated fibroblasts (CAFs) play an important role in chemo-resistance of cancer cells. Once generated, CAFs become activated and phenotypic diversity, which leads to the complex of its mechanisms on chemo-resistance and the unreliability of its application as a therapeutic target. Therefore, the mechanisms of its activation and phenotypic diversity, and the accordingly treatment methods to improve the treat efficiency, are important issues and great challenges to us. Our previous studies indicated that Nodal is a key factor for the activation and phenotypic diversity of CAFs. Furthermore, Nodal can keep the characteristics of pluripotent stem cells and then induce the phenotypic regeneration of CAFs, which leads to the diversity of CAFs phenotypes. These findings provided a bright light for the use of CAFs as target to reverse chemo-resistance of cancer cells. In the present proposal, we will use RNAi, inhibitor, and monoclonal antibody to illustrate the mechanisms of Nodal induced phenotypic regeneration of CAFs and its roles in chemo-resistance of cancers. Furthermore, we will evaluate the related applications on improvement of cancer treatment efficiency.

越来越多证据表明，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是参与肿瘤对药物拮抗的重要因素。CAFs一旦生成则处于持续活化状态，其谱系表型也趋于多样化，致使其参与抵抗药物治疗机制的复杂多样性，以及干预措施的不确定性。因此，阐明CAFs持续活化以及多样性的机制，明确改善肿瘤药物治疗的对应干预措施，是本领域亟待解决的科学问题。我们前期研究证实Nodal蛋白不但参与了CAFs的转化，也是维持其持续活化的因子。同时，Nodal可通过其维系多能干细胞的生物学特性诱发细胞不完全重编程的中间态，进而呈现多样性的表型。这为阐明CAFs在肿瘤治疗抵抗过程中的作用机制以及干预措施提供了新线索。据此，本课题拟在前期工作基础上，从分子、细胞、在体三个层面，系统解析Nodal 诱发CAFs持续活化和表型多样性的内在机制，揭示其导致肿瘤药物治疗抵抗的作用方式和途径，并评价相关干预措施对于改善肿瘤药物治疗的有效性和可行性。

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中数量最多的基质细胞。CAFs与肿瘤细胞的相互作用一直以来都受到广泛关注，CAFs在肿瘤发生发展、转移、耐药等多种恶性生物学行为中发挥重要作用。TGF-β被认为是由肿瘤细胞分泌的影响CAFs活性的重要驱动因子。TGF-β超家族成员之一Nodal，在胚胎期高表达，而在正常成体组织中几乎不表达，但在所有肿瘤组织中重新高表达，参与了肿瘤细胞发生发展、转移等过程。Nodal是胚胎期执行TGF-β功能的关键分子，然而，目前关于肿瘤组织中Nodal对成纤维细胞的活化及其机制尚未明了。我们针对Nodal对成纤维细胞表型转化的作用及其对肿瘤细胞增殖的影响展开深入研究，并研究其相关机制，发现1）稳定过表达Snail的成纤维细胞获得肿瘤相关成纤维细胞表型，通过分泌CCL1激活肿瘤细胞TGF-β和NF-κB通路，诱导结直肠癌细胞对紫杉醇和五氟尿嘧啶治疗抵抗；2）Nodal通过Snail/Smad2途径诱导成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞转化，Nodal活化的成纤维细胞通过下调Bax，上调PCNA、Bcl-2的表达促进肿瘤细胞在体内外的增殖。. 近年研究提示，CAFs可能与肿瘤细胞PD-L1表达相关，然而，其相关机制研究并不为人所知。我们探讨了CAFs与肿瘤细胞PD-L1表达之间的关系、相关机制及干预措施，发现在肿瘤微环境中，肿瘤相关成纤维细胞高表达细胞因子CXCL5，CXCL5通过激活肿瘤细胞PI3K/AKT通路，上调肿瘤细胞PD-L1的表达，诱导肿瘤细胞的免疫逃逸。. 相关成果在International journal of cancer、Cells等SCI期刊发表论文7篇，其中中科院分区一区论文1篇，累计IF分值为31；在中文核心期刊发表论文3篇。