基于DFG-out型VEGFR/FGFR双重抑制剂的设计、合成及血管生成抑制活性的研究

本课题以芳基脲和芳基酰胺取代的五元芳杂环并嘧啶类化合物为核心，结合计算机辅助药物合理设计手段，设计与合成全新结构的基于抗肿瘤血管生成的VEGFR/FGFR双重抑制剂，该类化合物对激酶采用DFG-out构象的作用模式，具有较好的选择性和抑制活性。本课题首次利用金属Cu催化的偶联-环合反应和过渡金属催化的芳杂环C-H活化直接芳基化反应构建芳杂环并嘧啶骨架，利用多样性导向原理，将芳氨基、双芳基脲及双芳基酰胺等多种活性基团引入芳杂环并嘧啶的母体骨架上，构建一个化合物库；通过酶活性筛选试验、体外HUVEC细胞的增殖、迁移、生成试验以及体内血管生成抑制试验，期望发现新型基于VEGFR和FGFR双靶点的肿瘤血管生成抑制剂。此项研究发展了新型生物活性杂环小分子的合成方法，同时将为新型的小分子抗肿瘤血管生成酪氨酸激酶抑制剂的设计提供思路，并最终为发现新型抗肿瘤药物研究奠定基础。

肿瘤的生长和转移依赖于其周围的新生血管生成，VEGF/FGF等血管生成因子在血管生成中具有重要的协同作用，目前基于VEGFR/FGFR等酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤血管生成中具有重要优势。本项目以芳基脲和芳基酰胺取代的噁唑和噻唑并嘧啶类化合物为核心，设计与合成了全新结构的基于肿瘤血管生成的抑制剂。利用金属催化的偶联-环合反应和C-H 活化芳基化反应，发展了构建芳杂环并嘧啶骨架的新方法。利用多样性导向原理，将芳氨基、双芳基脲及双芳基酰胺等基团引入母体骨架，构建了一个基于噁唑并嘧啶和噻唑并嘧啶的化合物库,合成了130多个化合物；通过酶活性筛选试验、血管内皮细胞的迁移试验，血管生成试验、外血管生成研究（大鼠主动脉环试验）、小鼠体内抑瘤实验等活性筛选，发现了4个苗头分子，其中2个含有脲基侧链的噁唑并嘧啶分子表现出良好活性，具有较好的血管抑制作用，有望进行进一步深入活性研究，发展成为新型先导化合物及候选药物分子。本项研究发展了五元杂环并嘧啶分子的合成方法，为新型的小分子抗肿瘤血管生成的酪氨酸激酶抑制剂的设计提供了新思路。