基于VEGFR-2激酶蛋白结构的肿瘤抑制剂的设计、合成及生物活性评估

酪氨酸VEGFR-2激酶在肿瘤发病，特别是介导肿瘤血管生成的过程中起关键的信号转导作用，是目前最受关注的抗肿瘤药物靶标。.本课题通过前期研究，发现了一个具有较高抑制HUVEC细胞株(高表达VEGFR-2激酶)的先导化合物JJY-016。.在此基础上，将通过进一步的计算机辅助药物设计方法（包括动力学模拟和分子对接技术），尤其是将化合物的类药性问题放在分子设计阶段，设计并合成一类具有自主知识产权及新型化学结构的酪氨酸VEGFR-2激酶抑制剂，采用信号转导治疗，通过基于VEGFR-2激酶的肿瘤疾病药物筛选模型，利用DELFIA（镧系元素时间分辨荧光分析技术）、MTT等方法，研究该类化合物治疗肿瘤的疗效，为开发治疗肿瘤的特效疗效药物奠定基础。

肿瘤新生血管对肿瘤发展、转移有重要的作用，肿瘤新生血管已成为一个新的抗癌药物作用靶点。我们用基于片段的分子设计方法对先导化合物进行结构改造，通过计算机药物辅助评价，设计合成了5-取代喹唑啉、四环香豆素、双环吡啶等三类具有潜在药物活性的新颖杂环化合物库，依据抗血管生成机制，对合成的化合物进行VEGFR-2蛋白激酶分子水平、细胞水平药理实验。筛选出了2个具有自主知识产权的，对肿瘤细胞具有抑制作用的新型抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。