蝙蝠葛中作用于AChE和Aβ双靶点的抗阿尔茨海默病活性成分及作用机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is one of the major diseases that threaten human health and quality of life seriously and there is no effective medicine or treatment at present. AChE inhibitors can significantly alleviate the symptoms of AD, and they are the most effective treatments at present. So looking for some AChE inhibitors that can also inhibit Aβ deposits from traditional Chinese medicine is of great significance. Earlier research showed that the total alkaloids fraction of the extract of the rhizomes of Menispermum dauricum exhibited AChE and Aβ inhibitory activity, which presented an IC50 value of 0.6-0.7 μg/mL on AChE and presented an inhibitory rate of 15.07％ at 5 μg/mL on Aβ deposition. In this project, we will study on the isolation and identification of the alkaloids constituents from the rhizomes of Menispermum dauricum (especially oxoisoaporphine alkaloids), study their inhibitory activities on AChE and Aβ deposition, study the mechanism of the active compounds’ interactions with AChE using molecular docking and enzymatic reaction, and evaluate their improved effects on learning and memory ability on animal models. Therefore, this project will lay the foundation for the development of drugs from the active fraction of Menispermum dauricum for the treatment of AD.

阿尔茨海默病(AD)是严重威胁人类健康和生活质量的疾病之一，目前尚无任何药物或治疗方法能从根本上治愈AD。AChE抑制剂可明显缓解AD的症状，是现阶段最有效的治疗手段，因此从中药中寻找基于双靶点策略的、同时对Aβ的沉积有抑制作用的AChE抑制剂具有重要意义。前期研究结果显示蝙蝠葛根茎提取物的总碱部位对AChE和Aβ的沉积均有较强抑制作用，对AChE抑制能力其IC50值达0.6-0.7 μg/mL，对Aβ沉积抑制能力其抑制率达15.07％(c=5 μg/mL时)。本项目拟在前期研究基础上采用活性跟踪的方法系统分离并鉴定蝙蝠葛根茎中的生物碱成分，重点是氧化异阿朴菲生物碱类，研究它们对AChE和Aβ的沉积的双重抑制作用，利用分子对接和酶促反应两种方法探讨其与AChE的相互作用机理，并在动物模型上评价其对学习记忆能力的改善效果。本项目的实施可为进一步开发蝙蝠葛活性部位为抗AD药物奠定科学基础。

阿尔茨海默病(AD)是严重威胁人类健康和生活质量的疾病之一，目前尚无任何药物或治疗方法能从根本上治愈AD。AChE抑制剂可明显缓解AD的症状，是现阶段最有效的治疗手段，因此从中药中寻找基于双靶点策略的、同时对Aβ的沉积有抑制作用的AChE抑制剂具有重要意义。我们在前期工作中发现蝙蝠葛根茎提取物的总碱部位对AChE和Aβ的沉积均有较强抑制作用。本项目在前期工作基础上对蝙蝠葛根茎进行了系统的化学成分研究，从中分离鉴定了25个生物碱类化合物，其中包括9个氧化异阿朴菲类化合物；所有的氧化异阿朴菲类生物碱都表现出对AChE中等强度的抑制能力，被测试的6个氧化异阿朴菲类生物碱抑制Aβ聚集的活性是它克林的13~14倍，与碘化丙啶的抑制活性相当，将它们的浓度减少1倍(50 μmoL/L)，仍然具有较好的抑制活性；利用酶促反应探讨了活性化合物与AChE的相互作用机理，由此阐明活性化合物对AChE的抑制是属于非竞争性的，并推断活性化合物作用于AChE的PAS部位抑制AChE对Aβ的诱导聚集作用的。在研究计划之外，我们在动物水平上进行了蝙蝠葛苏林碱抗溃疡性结肠炎的活性初步研究，首次发现蝙蝠葛苏林碱单体化合物对溃疡性结肠炎的较好活性，其作用机制研究正在进行中。本项目的实施可为进一步开发蝙蝠葛为抗AD和抗溃疡性结肠炎药物奠定科学基础。