长链非编码RNA参与缺血性心力衰竭及内质网应激机制研究

Currently, the endoplasmic reticulum stress (ERS) mechanism of heart failure (HF) has been one of the research focuses in cardiovascular science. Long non-coding RNA (lncRNA) play an important role in regulating gene expression and its research with HF just beginning. In our recent study, eIF2α phosphorylation to reduce ER stress and prevent apoptosis via JNK signaling pathway in myocardium during HF. Whether lncRNA regulate eIF2α phosphorylation to involve in ERS mechanism in HF is unknown now. In the present study, combined with lncRNAs/mRNAs chip and bioinformatics analysis, we will obtain the differential expression of lncRNAs and mRNAs of rat using the animal model of myocardial infarction-induced HF and will be authenticated. Four different expressed lncRNAs are selected and lncRNA siRNA and/or lncRNA-shRNA expressing-lentivirus will be constructed to evaluate the effect on HF. Targeting variation of eIF2α phosphorylation, the underlying mechanism of ERS in HF will be discussed. It not only help to supplement mechanism of HF, but also help to provide a new therapeutics for HF.

心衰的内质网应激（ERS）机制是心血管科学领域研究的热点。长链非编码RNA（lncRNA）在基因转录调控中发挥非常重要的作用，其与心衰的研究刚刚起步。我们前期研究表明ERS关键因子eIF-2α磷酸化水平变化与心衰发生发展关系密切。对于lncRNA能否调控eIF-2α磷酸化水平变化参与心衰的ERS机制目前完全未知。本课题运用心肌梗死诱发心衰大鼠模型，通过lncRNAs/mRNAs芯片和生物信息学研究，获得心衰大鼠心肌中lncRNAs/mRNAs 差异表达谱并鉴定，选取4个表达差异显著的lncRNA（2个上调，2个下调）作为研究对象，分别构建反义RNA或过表达慢病毒，观察对心衰发生发展的影响；并通过对eIF-2α磷酸化水平变化的检测，重点探讨lncRNA调控心衰的ERS机制。本课题首次以lncRNAs为切入点，探讨心衰的ERS机制，研究发现不仅丰富心衰发病机制学说，也为心衰治疗提供新策略。

心力衰竭（心衰）是目前世界上死亡率和致死率最高的疾病之一，是威胁人类健康的主要杀手，其发病率有逐年攀升趋势。明确心衰的发病机制并改进治疗措施是全球科学家们的迫切任务。因此，本课题着手从一个新的角度探讨缺血性心衰的具体发病机制，找出触发心室重塑的关键因素，从而为改进心衰的治疗策略提供理论支持。本课题首次以长链非编码RNA（lncRNAs）为切入点，探讨心衰的内质网应激机制。我们成功构建了心肌梗死诱发心衰大鼠模型，应用特异性eIF2α去磷酸化抑制剂Salubrinal (Sal) 于缺血诱发的心衰大鼠，观察其对大鼠心功能的影响及其机制。研究结果表明磷酸化eIF2α可通过抑制内质网应激反应介导的凋亡信号通路分子caspase-12的表达抑制心肌细胞凋亡，从而改善心力衰竭大鼠的心功能。结果发表在《中华心血管病杂志》2016年6月第44卷第6期。lncRNA在心血管系统中的研究进展很快，已有多篇文献报道证实lncRNA在心衰中发挥重要作用，因此，我们调整了实验方案，根据文献选择与心衰密切相关的lncRNA，构建反义RNA，检测其在改善心衰大鼠心功能中的作用。结果表明，我们挑选的lncRNA确实能够显著抑制大鼠心衰的发生和发展。我们还在进一步探讨lncRNA在调控心衰的过程中与磷酸化eIF2α的关系。我们的研究发现不仅丰富心衰发病机制学说，也为心衰治疗提供新策略。