长链非编码RNA调控Schwann细胞参与周围神经再生的机制

As a major glia in peripheral nerve system, Schwann cells (SCs) provide suitable microenvironment for nerve regeneration, playing a critical role in peripheral nerve injury. Searching efficient approach to promote SC proliferation and migration might facilitate peripheral nerve repair. Long non-coding RNAs (lcnRNAs) are a class of non-coding RNAs with more than 200 nucleotides. It can regulate gene expression at epigenetic, transcriptional and post-transcriptional levels, playing an important role in many biological processes. However, the role of lncRNAs in peripheral nerve regeneration is not fully understood. We have previously analyzed the changes of lncRNAs expressions using microarray in sciatic nerve transection. In this study, we will further analyze one of these dys-regulated lncRNAs, lncRNA 118, to confirm its vital roles in SC regulation and elucidate the mechanisms underlying this process. In addition, we will further determine the outcome of repairing rat sciatic nerve injury with lncRNA118 in vivo to explore the potential of lncRNAs as new targets in peripheral nerve regeneration.

Schwann细胞作为周围神经系统中主要的胶质细胞，为神经再生提供适宜的微环境，在周围神经再生过程中起着关键作用。探寻有效途径激活Schwann细胞，促进Schwann细胞的增殖和迁移，将有助于周围神经的损伤修复。长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度大于200 nt，不编码蛋白的基因转录产物，可以在表观遗传学、转录水平及转录后水平等多个层次上实现对基因的表达调控，参与多种生物学过程。然而，lncRNAs在周围神经损伤中的作用鲜有报道。我们实验室前期分析了大鼠坐骨神经损伤后lncRNAs表达谱的变化。本课题将针对这些差异表达lncRNAs中的lncRNA 118进行深入研究，确认lncRNA 118对Schwann细胞的调节作用，明确其通过靶基因影响神经再生的分子机制，并进一步在体观察lncRNA 118对坐骨神经损伤修复的效果，探寻lncRNAs作为神经再生新靶点的应用价值。

周围神经损伤后，Schwann细胞作为周围神经系统中主要的胶质细胞被激活，经过去分化、增殖、迁移，形成bungner带，引导轴突再生，为神经再生提供适宜的微环境。探寻有效途径激活Schwann细胞，促进Schwann细胞的增殖和迁移，将有助于周围神经的损伤修复。长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度大于200 nt，不编码蛋白的基因转录产物，可以在表观遗传学、转录水平及转录后水平等多个层次上实现对基因的表达调控，参与多种生物学过程。然而，lncRNAs在周围神经损伤中的作用鲜有报道。本课题通过lncRNA芯片分析了大鼠坐骨神经损伤后（0 d、1 d、4 d和7 d）lncRNAs表达谱的变化，并针对这些差异表达lncRNAs中的lncRNA TNXA-PS1进行深入研究。Lnc TNXA-PS1全长1577 nt，位于染色体20p12，在坐骨神经组织中有稳定的转录本，主要存在于细胞质中。体内外的功能实验表明干扰lnc TNXA-PS1的表达，能促进Schwann细胞迁移。Schwann细胞干扰lnc TNXA-PS1后的基因芯片分析结合ceRNA (competing endogenous RNAs,竞争性内源RNA)预测，筛选出4个与细胞迁移相关的靶基因（Plxna3、Slit1、Dusp1、Ovol1），对应11个miRNAs。Luciferase报告显示有5个miRNAs与lnc TNXA-PS1相结合，其中miRNA-24-3p和miR-152-3p靶向Dusp1。过表达miRNA-24-3p或miR-152-3p，引起Dusp1的表达下调。Dusp1过表达抑制Schwann细胞的迁移，而siRNA干扰Dusp1可以促进Schwann细胞迁移。此外过表达Dusp1能够拮抗lnc TNXA-PS1 siRNA对Schwann细胞迁移的促进作用。这些结果表明lnc TNXA-PS1可以作为ceRNA来影响Dusp1的表达，从而调节Schwann细胞的迁移。本课题首次探讨了lncRNA以ceRNA作用方式调节Schwann细胞迁移，丰富了lncRNA在周围神经损伤再生中的分子调控机制的研究，为神经损伤修复的临床治疗提供新的分子干预靶点。