新型抗肿瘤药物蛋白酶体抑制剂的设计、合成及优化

蛋白酶体是一种庞大的多价复合酶，它在泛素－蛋白酶体通路的关键步骤中起催化蛋白水解作用，参与调节多种细胞功能，在人类重要疾病的发生及发展过程中扮演关键角色，如肿瘤、炎症反应、免疫监视及一些遗传性疾病等，成为干预这些疾病的重要环节，是寻找这些疾病的有效治疗药物的新靶标。本课题根据蛋白酶体的分子结构，特别是催化中心的结构及其作用特点，和催化蛋白水解机制，以其β5亚基活性中心为靶点，设计并合成多个系列的肽类、拟肽类、非肽类蛋白酶体抑制剂，通过①特殊作用机制的药效团如呋喃酮、乙烯基酯、环氧酮、亚磺酰双内酯、带有氯乙基侧链的β-内酯等，②与靶点特异性结合的结构骨架如statine结构、羟乙叉基二肽电子等排体，③水溶性、离子性的N末端，④经计算机辅助设计和虚拟筛选，开创全新结构的非肽类小分子抑制剂，实现对蛋白酶体的选择性抑制，以期发现抗肿瘤活性化合物。立题和研究手段代表了蛋白酶体抑制剂研究的前沿。