新型微管蛋白抑制剂的优化设计、合成及抗肿瘤活性研究

Compound 22b is a novel tubulin inhibitor with strong inhibitory activities for several tumors in vitro and in vivo and low toxicity found by our group in previous study. However, the structure of 22b is instable and partially undergoes cis-trans isomerization under natural light in solution, which results in the decrease in antitumor activity.In this project, on the basis of the structure and properties of colchicine-site of tubulin, novel tubulin inhibitors will be designed with 22b as the leading compound by using scaffold hopping method ; The designed target compounds will be synthesized; The inhibitory activities of tubulin polymerization, anti-angiogenic activity and in vivo and in vitro antitumor activities of the target compounds will be evaluated; 3D-QSAR studies with CoMFA and CoMSIA will be carried out,and the 3D-QSAR models will be established; In this project, novel tubulin inhibitors will be found, which will provide new structural types of anticancer agents, and it is expected that the preclinical candidate compounds will be obtained.

化合物22b是本课题组在前期研究中发现的全新结构类型的微管蛋白抑制剂。体内外抗肿瘤活性结果显示，22b对多种肿瘤具有很强的抑瘤活性；初步的动物毒性实验结果表明22b的毒性仅为CA-4的1/6。但22b的结构不稳定，在溶液中光照下会发生部分顺反异构化而使抗肿瘤活性下降。本项目旨在基于微管蛋白秋水仙碱结合位点的结构、性质，以22b为先导化合物，针对其结构中的不稳定片段，采用骨架跃迁的方法设计，并合成结构稳定的、高效、低毒的新型微管蛋白抑制剂；考察目标化合物的体内外抗肿瘤活性、微管蛋白聚合抑制活性、及抗肿瘤血管活性；采用比较分子力场分析法 (CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)进行三维定量构效关系研究。建立目标化合物的CoMFA和CoMSIA模型。本项目将研究发现新型的微管蛋白抑制剂，为抗肿瘤药物研究提供新的结构类型；本项目有望发现高效、低毒的临床前研究候选化合物。

本研究在前期发现的新型微管蛋白抑制剂先导化合物22b的基础上，重点针对其顺反异构问题，设计合成苯并吲唑类、三元螺环类和苯基乙烯基联苯类类三大类结构稳定的新型微管蛋白抑制剂；研究获得了苯并吲唑类抑制剂与微管蛋白的复合物晶体结构，并进一步用于指导该类化合物的优化；评价了目标化合物的微管蛋白聚合抑制活性和体内外抗肿瘤活性，分析了其构效关系，获得了多个高活性的新型微管蛋白抑制剂。其中苯并吲唑类化合物A3活性最高，对人结肠癌细胞株生长抑制IC50值小于1 nM，对微管蛋白的聚合抑制IC50=1.6μM；研究获得化合物A3的水溶性前体药物B1，在两种人结肠癌（COLO205和HCT-116）异种移植裸鼠模型中，B1显示了良好的体内抗肿瘤活性和低毒性，具有作为临床前研究候选化合物进一步研究的价值。本课题执行期间，相关研究申请或授权了4项中国专利（申请201710301409.0，授权ZL20151740269.8、ZL201410400569.7、ZL201510064131.0），并申请PCT专利1项（WO2018CN84340）。发表相关SCI论文6篇。