MEK抑制剂类新型抗病毒药物研究

Raf/MEK/ERK信号转导通路在病毒感染和复制中发挥着重要作用，选择性阻断此通路可阻止多种病毒的繁殖。本项目以ERK通路的核心MEK激酶为靶标，从MEK-抑制剂复合物晶体结构出发，综合运用各种计算机辅助药物分子设计技术，寻找和发现结构新颖的具有MEK抑制活性的先导化合物，并对目标分子进行化学合成、生物作用评价、机制阐明及结构优化。研究抑制剂与靶点结合前后MEK及其亚基的分子结构和生物功能的变化，以及由此导致的ERK通路在病毒感染和增殖过程中的作用的变化。目的在于发现多个新颖的MEK抑制剂先导结构，丰富现有抑制剂结构类型，同时改善药动学、药效学性质，为创制具有安全性高、毒性低、不易产生耐药性、特异性高等特点的新作用机制的抗病毒药物奠定基础。

在本项目资助的四年时间里，我们的研究工作始终按照计划进行，并且在原计划的范围之外，有新的拓展。在研究过程中，我们以ERK信号通路的核心蛋白——MEK激酶为靶标，展开各项工作。在化合物的结构设计上，我们从MEK抑制剂复合物晶体结构出发，综合运用各种计算机辅助药物分子设计技术，寻找和发现了一系列结构新颖的、具有MEK抑制活性的先导化合物，并对目标分子进行了化学合成、生物活性评价、机制阐释及结构优化。与此同时，我们还挑选出活性最佳的化合物，尝试通过结构生物学的方法获取抑制剂与靶点结合的复合物晶体结构，分析化合物与靶点的结合位置以及结合前后MEK的结构和功能的变化，这一部分工作正在进行中。此外，我们还研究考察了ERK信号通路在病毒感染和增殖过程中的作用变化。在病毒模型之外，我们继续拓展，考察了化合物对于黑色素瘤的抗肿瘤作用。综上所述，我们设计并合成了四个系列的MEK抑制剂先导结构，其中，化合物SJ141112的IC50达到了60 nM。这些系列化合物结构新颖，丰富了现有MEK抑制剂的结构类型，为后续创制安全、低毒、不易产生耐药性、特异性高的新作用机制的抗病毒药物奠定了坚实的基础。