猪链球菌表面蛋白SntA与补体C1q互作抑制经典补体激活途径的分子机制

Complement evasion is one of the most important immune evasion mechanisms. Bacterial surface-bound and excreted proteins can block complement activation through a range of different mechanisms. Streptococcus suis type 2 (SS2) is an important emerging zoonotic bacterium. Its immune evasion mechanism is lack of systemic study. Our previous study found that SntA is a heme-binding surface protein of SS2 which can interact with complement C1qA. Recent study demonstrated that heme can interact with C1qA and inhibit the classical complement pathway (J Biol Chem. 2011, 286(18): 16459-16469). So we suppose that "SntA-C1qA interaction is a complement evasion mechanism of SS2, which may be mediated by the heme in SntA protein". To verify this hypotheses, the following three studies will be carried out: Validation of SntA-C1qA interaction; Characterization of their interact domains and sites; Regulation of the classical complement pathway by SntA-C1qA interaction. Then the sntA mutant SS2 strain will be used to verify the SntA-mediated complement evasion mechanism. This study shall not only provide more scientific data to understand the complement evasion mechanism of SS2, but also contribute to developing novel strategies to prevent and control this important infectious disease.

补体逃逸是免疫逃逸的重要机制之一，病原菌的表面蛋白和分泌蛋白可以通过多种机制干预补体的激活。猪链球菌2型（SS2）是一种重要的人兽共患病原菌，其免疫逃逸机制缺乏系统研究。本项目前期研究发现，SntA是SS2的一个含血红素的表面蛋白，能与猪的补体C1qA相互作用。最近的研究发现，血红素可特异性结合C1qA，抑制经典补体激活途径（J Biol Chem. 2011）。因此我们提出了"SntA与C1qA互作是SS2补体逃逸的一种机制，该机制可能与SntA中的血红素分子有关"的假设。项目拟从SntA-C1qA相互作用验证、互作结构域和位点解析、互作对经典补体途径的调控作用等三个方面的研究来回答上述假设，并用已经获得的sntA突变菌株在细菌水平进行验证，揭示SntA介导的猪链球菌补体逃逸的分子机制，对理解猪链球菌免疫逃逸机理，发展新的防治策略和技术具有重要意义。

补体系统是构成宿主第一道免疫防线的先天性免疫的重要组成部分，并在先天性免疫与获得性免疫之间起着桥梁作用。补体系统可以快速识别和清除病原微生物，病原微生物也进化出多种机制逃避补体系统的监视和攻击。补体逃逸是免疫逃逸的重要机制之一，病原菌的表面蛋白和分泌蛋白可以通过多种机制干预补体的激活。猪链球菌是一种重要的人兽共患病原菌，它如何逃避补体系统这一道早期免疫防线在宿主血液循环中大量繁殖并引起人和猪的急性中毒性休克综合症尚不清楚。本项目研究发现，猪链球菌的表面膜锚定蛋白SntA是一个血红素结合蛋白，参与猪链球菌的血红素利用、抗氧化、黏附、侵入和抗吞噬等致病过程；SntA通过与宿主的抗血红蛋白氧化酶AOP2相互作用促进血红素的释放、高铁血红蛋白血症的形成和炎症反应的发生；SntA还能与补体C1q相互作用（与C1q的Fc段结合），不仅可以竞争性抑制抗原抗体复合物与C1q的结合、C3沉积和攻膜复合物形成，从而抑制补体经典途径的激活，而且还能够通过补体过度消耗来实现免疫逃逸。SntA蛋白中的血红素分子在猪链球菌补体逃逸中的作用仍需深入研究。鉴于SntA蛋白在链球菌中的保守性及其核苷酸酶活性，本研究结果不仅具有一定的普遍科学意义，还为疫苗和抗感染药物设计提供了潜在的靶点。