细胞色素P450家族参与花生四烯酸代谢关键基因的常见及罕见变异在中国人代谢综合征中的作用

Metabolic Syndrome (MetS) is a common metabolic disorder affected by both genetic and environmental factors, and its components interact with each other. Accumulating evidence suggests that the metabolites of arachidonic acids(AA) play an important role in MetS by affecting blood pressure, plasma glucose, lipid profiles and other components. We have established a Chinese metabolic syndrome database and performed a series of molecular epidemiological studies previously. We found that an important gene involved in the AA metabolic pathway (CYP4A11) contributes to the pathogenesis of hypertension in Chinese. On the basis of these findings, we will focus on the the eight genes of CYP450 families involved in the AA metabolism and investigate genetic variants affecting MetS in these genes in this project. We will search for the potential susceptible loci using target capture sequencing (n=100) in the first stage, then we will validate the positive signals origin from the first stage in ~12,000 case-control samples from Shanghai and Hong Kong and analyze the interaction of these loci as well. Finally, we will carry out functional studies for the confirmed susceptible loci. This project is aimed to explore genetic characteristics of MetS in Chinese population and demonstrate the functional variants involved in the pathogenesis of the diseases. It is important for understanding the genetic background of MetS in Chinese population and will provide evidence for the screening of population in high risk of MetS.

代谢综合征（MetS）是一组受遗传和环境因素共同作用的代谢紊乱症候群，其各组分发生相互影响。研究表明，花生四烯酸（AA）的代谢产物在其中发挥了重要作用，可影响血压、血糖、血脂等代谢组分的发生发展。课题组前期建立了中国人MetS的研究队列并开展了系列分子流行病学研究，亦证实AA代谢重要基因CYP4A11常见变异参与中国人高血压发病。本课题拟在此基础上，从细胞色素P450家族中参与AA代谢的8个相关基因入手，应用目标序列捕获测序技术对100例MetS患者进行深度测序，以期发现潜在致病位点。随后在大样本上海及香港地区病例-对照人群中（n=~12,000）进行验证，并分析位点间的相互作用对个体的影响。最后，对确认的易感位点进行初步的功能研究。本研究旨在探讨中国人MetS的遗传特点，发现参与疾病发生的功能性变异，有望解析中国人MetS的分子遗传机制并为风险人群筛查提供重要的理论依据。

本项目聚焦于发现花生四烯酸代谢关键变异参与中国人代谢综合征的分子遗传机制，并针对中国人2型糖尿病（T2D）及其并发症开展了系列遗传学研究，解析了其内在分子遗传机制。.1）研究细胞色素P450家族参与花生四烯酸代谢的相关基因多态性与T2D及糖脂代谢性状相关性。结果提示细胞色素P450家族参与花生四烯酸代谢的相关基因CYP2C9和CYP2J2可能参与中国汉族人T2D的发生以及调节糖脂代谢水平。.2）开展新诊断T2D患者口服降糖药的药物基因组学研究。基于前期建立的新诊断T2D患者应用单个降糖药物治疗并随访48周的研究队列，发现PAX4基因与罗格列酮疗效相关，PSMD6基因与罗格列酮及瑞格列奈疗效均相关。结合前期药物基因组学系列研究成果，分别构建了瑞格列奈及罗格列酮药物疗效预测模型，为指导临床个性化用药提供了依据，相关核心成果已研制开发出中国人个体化治疗芯片，并在全国280家医院及体检中心应用，极大推动了糖尿病的精准治疗。.3）开展中国人糖尿病肾病（DKD）流行病及遗传学研究。发现高尿酸水平是DKD的独立危险因素，影响尿酸水平相关基因SLC2A9及SF1与DKD呈显著相关，SLC2A9，SLC2A9，ABCG2及SF1与eGFR显著相关。.4）开展糖尿病高危因素影响T2D及糖代谢的分子遗传机制研究。孟德尔随机化分析揭示血尿酸与糖尿病大血管病变的相关性，显示血尿酸是糖尿病大血管病变的危险因素，且这一作用在女性中更为明显，以上成果为揭示中国人高尿酸血症影响T2D大血管病变发生的内在机理提供了重要证据。.本项目实施期间，共发表标注本项目基金号SCI文章9篇，总IF为33。项目负责人在项目开展期间协助培养硕博士研究生16名，其中博士研究生10名，硕士研究生6名，毕业硕博士5名，其中3名学生获得上海市优秀毕业生及上海交通大学优秀毕业生称号，6名学生获国家奖学金荣誉。