胆结石与2-型糖尿病双向因果关联推断的两样本孟德尔随机化研究

Gallstone is a common digestive disease, and epidemiological studies have indicated possible mutual risk association between gallstones and type 2 diabetes. However, due to the potential confounding factors and reverse causal effects, existing studies could not clarify the direct mutual causal association between them. Based on the available evidence and our preliminary research findings, the scientific hypothesis of this program is that there is mutual causal association between gallstones and type 2 diabetes. To test this hypothesis, on one hand, we propose to firstly test the type 2 diabetes susceptibility locis identified in the genome-wide association study of East Asians among a large sample of gallstone cases and controls. Mendelian randomization study will be then performed using these locis as instrumental variables to infer the positive etiological effect of type 2 diabetes on gallstones. On the other hand, based on the whole genome sequencing data of Asian multiple-center type 2 diabetes and healthy controls, the gallstones susceptibility loci identified by whole genome association studies will be genotyped by gene imputation. Another Mendelian randomization study will be carried out to infer the reverse etiological effects of gallstones on type 2 diabetes. The present program aims to clarify the causal association between gallstones and type 2 diabetes, in order to provide new insights into the pathogenesis as well as strategies for the prevention and treatment of these two diseases.

胆结石是一种常见的消化系统疾病，流行病学研究指出胆结石和2-型糖尿病存在互为风险关联。但是由于混杂因素和反向因果关联的影响，现有研究无法阐明二者是否为直接的因果关联。基于现有证据及前期研究结果，本项目假设胆结石和2-型糖尿病之间的关联性是直接的互为因果关联。为测试该假设，项目组首先以前期建立的大样本胆结石病例和对照组人群为基础，检测东亚人群全基因组关联研究鉴定的2型糖尿病易感位点。以此构建工具变量并开展孟德尔随机化研究，进行2型糖尿病对胆结石正向致病作用的病因推断。此外，基于东亚人群2型糖尿病和对照样本的全基因组测序数据，对全基因组关联研究鉴定的胆结石发病易感遗传位点进行填补分型，构建工具变量并开展孟德尔随机化研究，进行胆结石对2型糖尿病反向致病作用的病因推断。该研究旨在阐明胆结石和2型糖尿病的因果关联，为我国胆结石和2型糖尿病的人群防治提供新的策略，同时为二者的发病机制探讨提供新的视点。

胆结石是消化系统的常见疾病，成年人胆结石患病率波动于10～20%。队列研究显示，2型糖尿病是胆结石发病的风险因素，胆结石同时也会反之增加2型糖尿病的发病风险。但是，由于单项观察性研究样本量的限制、人群分层以及潜在混杂因素的干扰，目前尚不清楚胆结石和2型糖尿病之间是直接的因果关联还是仅为风险关联。本项目在国际胆道肿瘤联盟1500对胆结石的病例对照样本中，开展孟德尔随机化研究验证2型糖尿病对胆结石的正向致病作用。同时利用亚洲遗传流行病学网络合作组数据分析胆结石对2型糖尿病发现的因果关联性。.研究结果显示，国际胆道联盟中，孟德尔随机化研究结果显示2型糖尿病与胆结石发病风险的关联性为因果关联（OR=1.08; 95% CI: 1.04-1.11），但是在亚洲遗传流行病学网络合作组数据中，否定了胆结石对2型糖尿病发病的反向因果关联性（OR= 0.96；95% CI: 0.88-1.04）。该研究结果对于胆结石发病机制的研究和胆结石人群预防具有重要价值。.在该项目的支持下，本课题组获得研究成果如下：.1. 牵头建立了涵盖天津医科大学肿瘤医院、北京小汤山医院、济宁市第一人民医院、重庆医科大学附属第一医院、重庆黔江市中心医院、重庆开州区人民医院、西南医科大学附属医院、成都市第三人民医院共计120万人群的胆结石健康体检人群队列.2. 开发了胆结石发病风险预测模型（完全模型）和简化模型，开发了预测模型软件，并在微信小程序上线发布。小程序名称为“风险管理与控制小组”，相关软件获得国家软件著作权授权。.3. 获批省部级相关项目。在该项目支撑下，项目申请人获得四川省天府峨眉计划、获得四川省科学技术厅杰出青年科学基金项目。同时申请获得四川省医学会批准的关于胆结石发病风险预测模型及多中心验证的青年基金项目。此外，获得四川大学引进人才项目。合计到账经费120万元。.4. 在该项目的支持下，项目申请人先后发表高水平科研论文14篇，带教硕博士研究生4人，同时参编书稿1部。