以NaGdF4为骨架纳米药物载体的构建以及用于肿瘤诊断和治疗的研究

发展集生物成像和治疗于一体的新型纳米药物载体成为传统肿瘤治疗的重要选择，因此本项目提出以具有顺磁－发光性质的NaGdF4纳米晶为骨架构建高稳定性、高疗效和多功能的纳米药物载体，用于肿瘤诊断和治疗一体化的研究。选用生物可降解的聚乳酸乙醇酸与聚乙烯亚胺的共聚物(PLGA-PEI)同时包裹NaGdF4纳米晶、阿霉素和小干扰核糖核酸(siRNA)，并且利用脂质体/聚乙烯醇进行表面修饰，获得新型的纳米药物载体。当表面偶联多肽分子(RGD)的药物载体靶向性识别并进入肺癌细胞时，利用NaGdF4的顺磁－上转换发光特性，研究细胞或组织的磁共振和荧光双模式生物成像技术；同时，利用上转换发光与抗癌药物之间的荧光共振能量传递(FRET)，研究细胞内药物释放的动力学过程；探索化疗与基因治疗的组合肿瘤治疗技术；从而建立提高纳米药物载体稳定性、靶向性和生物药效的构建原理，以及建立肿瘤实时诊断和治疗一体化的技术平台。

本课题针对本世纪最具挑战性的医学难题之一-癌症为研究对象，构建了几类具于生物成像和肿瘤治疗为一体的纳米药物载体，克服了传统药物治疗的、药物无序释放、无法准确影像和肿瘤治疗效率低的缺点，对促进肿瘤治疗技术进步具有重要的意义。主要包括三大方面的研究：1. 构建基于生物成像和药物治疗一体化的纳米药物载体，通过自组装的技术方法，构建了（1）PLGA同时包裹NaGdF4纳米晶和阿霉素（Dox）的药物载体；（2）PMAO包裹酞氰锌（ZnPC）和NaGdF4纳米晶构建肿瘤光动力治疗的纳米药物载体；和（3）具有高T2值的Fe3O4/Dox纳米团簇的纳米药物载体，重点研究了上转换发光和磁共振进行细胞水平生物影像的性质，以及药物释放的动力学过程以及对细胞活性的生物效应，优化了纳米药物构建的实验方案，实现了预期实验目的；2. 基于超小尺寸硫族化合物（CuS或AgS）的光热效应及其纳米药物载体的构建，开创性的建立了一种简易的直接合成水溶性的超小尺寸硫化物纳米晶(< 7 nm)的合成方法, 以蛋白质或聚丙烯酸为表面配体，通过静电吸附抗肿瘤药物阿霉素(Dox)分子，构建了基于硫化物的纳米药物载体，系统研究了光热肿瘤治疗和化学肿瘤治疗的协同效应，极大提高了抗肿瘤效率。3. 基于多模式生物影像造影剂的构建及其干细胞的体内成像研究，实现了超小尺寸NaNdF4:Mn纳米晶为影像造影剂同时用于近红外荧光、磁共振和CT的多模式生物影像技术，进一步通过神经干细胞的分化实现了活体生物影像检测干细胞分化的过程，极大促进了影像学和细胞生物学的发展。