新型稀土氟化物/Cu2-xS的MR-NIR(Ⅱ)荧光-光声多模态纳米探针构建及其活体成像和光热治疗研究

It is important alternative for traditional tumor therapy to develop novel nano-probe that integrate multimodel in vivo bioimaging and tumor therapy. The proposal project involves the fabrication and research of multifunctional nano-probe based on novel lanthanide fluoride/ copper sulphide nanocomposites for multimodel Magnetic Resonance-Near infrared (Ⅱ) Fluorescence-Photoacoustic in vivo bioimaging and photothermal therapy of tumor. The lanthanide fluoride/Cu2-xS nanocomposites will be fabricated by using crystal growth and electrostatic absorption, respectively. When surface conjugating with lipid-PEG molecules and anti-Epidermal Growth Factor Receptor (anti-EGFR), the nano-probes can targetedly recognize lung cancer cells. Based on the paramagnetism and near infrared (Ⅱ) fluorescence properties of lanthanide fluoride and surface plasmon resonance (SPR) properties of Cu2-xS nanoparticles, the research of multimodel Magnetic Resonance-NIR (Ⅱ) fluorescence and photoacoustic real-time and noninvasive in vivo bioimaging will be performed as well as photothermal effects to kill cancer cells. As a result, the technology and method to improve high-resolution of medical imaging and obtain near-infrared (Ⅱ) fluorescence and photoacoustic imaging at cellular level will be established. Finally, we will also establish the technology platform of tumor diagnosis and therapy.

发展集多模态生物成像和治疗于一体的新型纳米探针成为传统肿瘤治疗的重要选择，因此本项目提出基于新型稀土氟化物/Cu2-xS纳米复合物构建多功能纳米探针用于磁共振(MR)-近红外(Ⅱ)荧光-光声(PA)多模态活体成像和肿瘤的光热治疗研究。分别利用晶体生长和静电吸附技术构建新型稀土氟化物/Cu2-xS的多功能纳米探针，当表面偶联抗表皮生长因子受体(anit-EGFR)能够靶向性识别肺癌细胞，利用稀土氟化物(NaLuF4:Nd,Mn)的顺磁-近红外(Ⅱ)荧光特性以及Cu2-xS的表面等离子体共振(SPR)特性，开展多功能纳米探针靶向识别肿瘤细胞和深层肿瘤组织的磁共振(MR)-近红外(Ⅱ)荧光-光声(PA)多模态实时和无损活体成像技术研究，以及凋亡和杀死肿瘤细胞的光热治疗研究，从而掌握多模态活体成像技术和方法，以及建立肿瘤诊断和治疗一体化的技术平台。

本项目针对肿瘤诊断和治疗的重要科学问题，提出了发展多模态生物成像和肿瘤治疗于一体的新型纳米探针成为传统肿瘤治疗的重要选择。基于新型稀土氟化物和硫化物纳米复合物构建多功能纳米探针用于磁共振（MR）和近红外（NIR）荧光多模态活体成像和肿瘤的光热治疗研究。主要研究内容包括有： (1) 构建了基于NaYF4:Nd/NaDyF4纳米晶的多功能生物探针，研究其细胞和肿瘤组织的近红外荧光和磁共振的多模态生物成像; 在785 nm的光激发下，主要产生1058 nm近红外发射荧光，获得了r2值为44.0 mM-1 S-1磁共振弛豫率，考查了其细胞活性和生物相容性，实现了肿瘤组织的近红外荧光和磁共振成像。（2）构建了基于NaMnF3纳米晶担载阿霉素纳米药物载体的磁共振成像和药物输运研究；尺寸30 nm的NaMnF3纳米晶，研究其T1和T2加权效应，获得了弛豫率r1为6.8 M-1S-1和r2为139 M-1S-1，并研究了担载抗肿瘤药物阿霉素（DOX）的药物释放动力学过程以及凋亡和杀死肿瘤细胞的能力以及细胞的磁共振成像。（3）研究了超小尺寸Ag2S的光热效应和肿瘤的光热治疗；重点研究了Ag2S纳米晶的光热效应，并且实现了18.9%的光热转换效率，细胞实验验证了其具有70%的细胞凋亡效应，并且通过小鼠动物实验进一步验证了其具有优良的肿瘤热消融效应。（4）构建pH值响应的Fe3O4纳米团簇的多功能纳米药物输运载体；通过自组装技术实现了多功能Fe3O4纳米团簇，表面通过静电修饰聚丙烯酸盐酸纳(PAH)和聚苯乙烯磺酸纳(PSS)，并且实现多层包裹，从而构建了具有pH值响应的纳米药物载体，获得了r 2为651M-1S-1弛豫率，通过细胞实验验证了该药物载体具有良好的抗肿瘤效应和细胞的磁共振成像。在本项目资助下，共发表相关SCI检索论文10篇，培养了2名硕士毕业生和在读硕士研究生14名和2名博士研究生，申请了4项发明专利。