线粒体 Lon 蛋白酶参与线粒体铁代谢并介导 p53 降解调控肿瘤细胞 Ferroptosis 的机制研究

Lon protease plays an important role in the quality control of mitochondrial proteins and regulation of mitochondrial protein homeostasis, which ensures the cellular metabolism in well organized. In our previous study, we found that Lon protease is highly expressed in a variety of tumor cells and tissues, and was closely related to the tumorigenesis and tumor drug resistance. In addition, p53 protein level is dramatically increased in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells with low expression of Lon, and its molecular mechanism remains to be elucidated. Moreover, Lon plays crucial roles in regulating homeostasis of iron metabolism related proteins, such as ALAS-1, heme, Fe-S clusters and ISCU. In different physiological and pathological conditions, Lon affects cellular energy metabolism and cell death including Ferroptosis by regulating those proteins. This project will investigate Lon mediated p53 degradation and iron proteins homeostasis to reveal the molecular mechanism of Lon protease in the regulation of Ferroptosis, a nonapoptotic cell death, as well as the effects on tumor cells proliferation, invasion and metastasis. The results will be of important theoretical significance and potential application value in further understanding the molecular mechanism of Ferroptosis, which may also provide us a novel target for early diagnosis and treatment of cancers, as well as a prognostic markers and searching for new target for drug resistant.

Lon蛋白酶在线粒体蛋白质量控制机器中起着重要作用，它通过调控线粒体蛋白的稳态平衡，确保细胞代谢正常。我们前期研究发现，Lon在多种肿瘤细胞及肿瘤组织中高表达，与肿瘤发生发展及耐药性密切相关；p53蛋白在Lon下调的非小细胞肺癌细胞中显著增加，但机制尚不清楚。此外，Lon对线粒体铁代谢相关蛋白ALAS-1，Heme，Fe-S簇和ISCU在细胞内的稳态平衡中也起着重要的调节作用。不同生理和病理状态下，Lon通过调控这些蛋白影响细胞能量代谢及包括铁死亡在内的细胞死亡。本项目将研究Lon介导p53降解以及相关的含铁蛋白的体内稳态平衡，揭示Lon蛋白酶在“铁死亡”这一非凋亡细胞死亡过程中的作用，以及影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移的分子机制，对进一步理解铁死亡分子机制的内涵具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值，为早期诊断和治疗肿瘤、改善肿瘤患者预后及抗耐药肿瘤新药提供新的靶点。

Lon蛋白酶在线粒体蛋白质量控制机器中起着重要作用，它通过调控线粒体蛋白的稳态平衡，确保细胞代谢正常。铁死亡是一种独特的铁依赖性程序性细胞死亡形式，由细胞内脂质过氧化引起。据报道，铁死亡与癌症、组织缺血/再灌注损伤和神经退行性疾病有关。最近的研究表明，铁死亡可由p53调节，与p53信号通路中相关蛋白, 以及肿瘤相关突变型p53密切相关。我们前期研究发现，LonP1在多种肿瘤细胞及肿瘤组织中高表达，与肿瘤发生发展及耐药性密切相关；p53蛋白在Lon下调的非小细胞肺癌细胞中显著增加，但机制尚不清楚。. 本研究项目基于我们前期的研究结果，系统的而研究了:1) 线粒体LonP1蛋白酶在肿瘤组织中的表达及其与非小细胞肺癌、食管鳞癌和膀胱癌临床病理及预后相关性；2).从细胞水平研究线粒体LonP1蛋白酶和ISCU蛋白对肿瘤细胞生物学功能的影响；3) LonP1蛋白酶调控ISCU维护肿瘤细胞铁代谢稳态的作用机制研究；4) 肿瘤细胞中线粒体LonP1蛋白酶与肿瘤抑制因子p53之间的调控关系及作用机制。.我们的研究结果显示：线粒体蛋白酶LonP1在非小细胞肺癌、食管鳞癌和膀胱癌组织中的表达水平要显著高于其配对的癌旁组织。线粒体蛋白酶LonP1是判断非小细胞肺癌、食管鳞癌和膀胱癌预后的一个潜在标志物。. 我们揭示了肿瘤细胞中LonP1蛋白酶和ISCU可以通过抑制铁死亡促进肿瘤细胞的增殖，生长及侵袭和迁移。本部分研究，我们还揭示了当肿瘤细胞线粒体LonP1蛋白酶及ISCU蛋白表达水平下降后，可以通过减少抑制铁死亡的系列蛋白：GPX4, SLC7A1, FTH1等，进而促进肿瘤细胞铁死亡，起到杀死肿瘤细胞的作用。此外，LonP1及ISCU蛋白下降后也可以促进ROS的产生，激活JNK， ERK信号通路，抑制肿瘤细胞生长。. 本研究首次揭示了LonP1蛋白酶和ISCU蛋白调控铁死亡发生的分子机制，我们将在后续的研究中通过基因敲除小鼠模型进一步探讨其分子机制，为治疗肿瘤提供新的有效的治疗靶点及为抗癌药物开发提供理论依据。