线粒体介导的谷氨酰胺代谢调控ferroptosis的分子机制

Programmed cell death plays important roles in normal biology, and its deregulation impacts various human diseases. Ferroptosis is a newly emerged iron-dependent programmed necrosis process. Our recent study indicated that mitochondrial glutaminolysis play an essential role in ferroptosis, but its molecular mechanism is still poorly understood. The overall goal of this proposal is to investigate the roles of mitochondrial glutaminolysis in ferroptosis and the potential involvement of ferroptosis in heart disease. Deeply understanding the regulatory mechanisms of ferroptosis will provide novel strategy for the treatment of heart disease.

程序性细胞死亡在多细胞动物生长发育中发挥着重要的作用。异常的程序性细胞死亡会导致多种人类疾病。Ferroptosis是一种依赖于铁离子的新型程序性细胞坏死。我们之前的研究发现ferroptosis依赖于线粒体内的谷氨酰胺代谢，但其具体的分子机制并不清楚。本研究基于前期工作基础和既往文献支持，拟阐明线粒体介导的谷氨酰胺代谢对ferroptosis的调控机制，探索通过抑制ferroptosis治疗缺血性心脏损伤的可能性。这对于深刻理解ferroptosis的调节机制和探索治疗缺血性心脏损伤的新策略具有重要的理论价值和临床指导意义。

铁死亡是一种依赖于铁离子的新型程序性细胞坏死。我们之前的研究 发现ferroptosis依赖于线粒体内的谷氨酰胺代谢，但其具体的分子机制并不清楚。依托本项目，我们发现铁死亡过程中，谷氨酰胺通过线粒体中的代谢作用进入三羧酸循环和氧化磷酸化，进而导致细胞线粒体膜电位超极化和脂类活性氧物质 在线粒体内的大量积累，最终致使细胞铁死亡。延胡索酸酶FH（ fumarate hydratase）是三羧酸循环的关键酶，也是一个非常重要的抑癌基因，其缺失突变导致肿瘤（如肾癌）形成。我们发现FH的缺失细胞对铁死亡的抗性大大增强，这提示FH可能是通过调节铁死亡来发挥其肿瘤抑制功能的。另外，我们阐明了葡萄糖代谢在铁死亡中的重要调控作用，该研究发现当细胞受到铁死亡刺激时，AMPK被激活，进而磷酸化并抑制AMPK下游底物乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的活性，以及抑制脂肪酸的合成，从而减缓脂质氧化物的积累和铁死亡的发生。我们进一步对铁死亡在非小细胞肺癌等恶性肿瘤的发生和治疗中的作用进行了深入研究，使我们对葡萄糖代谢在调节性细胞死亡中的功能有了新的认识，开发靶向LKB1缺陷的非小细胞肺癌的铁死亡诱导剂提供了理论基础。