肿瘤局部表达T-bet的CXCR3+Treg富集机制以及T-bet对其表型及功能的调节机制的研究

CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）在肿瘤的发生和发展中具有重要的调节作用。而 Treg表型、功能和数量维持的机制，仍不十分清楚。肿瘤发生与炎症密切相关；炎性细胞和炎性因子，对Treg活化，极性维持或再分化具有调控作用，并且最终影响肿瘤微环境的免疫格局。 本项目将在分析肿瘤微环境中T-bet表达的CXCR3+Foxp3 +Treg亚群的分布和表型特点的基础上，研究该亚群Treg细胞形成和来源的机制；重点探讨T-bet表达的CXCR3+Foxp3 +Treg亚群是否在维持肿瘤微环境中整个Treg pool和功能中起关键作用。本研究将揭示，CXCR3+Foxp3 +Treg细胞亚群的存在，是肿瘤形成过程中免疫活化向免疫耐受转变的重要细胞学机制； T-bet相关的信号通路或表达的干预可能改变CXCR3+Foxp3 + Treg促肿瘤发展中的优势作用。

调节性T细胞(Treg)通过抑制抗肿瘤反应，从而促进肿瘤的发展。在许多疾病模型中都发现存在不同亚群的Treg细胞。特定的转录因子和关键转录因子Foxp3控制着Treg细胞向不同的亚群分化。但是，在肿瘤微环境中的Treg细胞亚群还不是很清楚。本研究发现，在B16-F10黑色素瘤小鼠模型中，CXCR3+Foxp3+ Treg细胞在肿瘤组织和引流淋巴结中高表达，并且同时表达转录因子T-bet。荷瘤小鼠中CXCR3+ Treg细胞呈现活化/记忆表型特征，并且 CXCR3+ Treg细胞同样具有抑制功能。体内体外机制实验证明由于肿瘤组织高表达CXCR3的配体CXCL10 和CXCL11，从而使CXCR3+ Treg细胞向肿瘤组织趋化。T-bet的缺失降低Treg细胞在肿瘤组织中的浸润，促进效应CD8+ T细胞的抗肿瘤反应，抑制肿瘤的生长。此外，在肺癌（LLC）和肝癌（Hepa1-6）的模型中，也发现了肿瘤组织中T-bet+CXCR3+ Treg细胞的聚集及CXCR3相关配体的高表达。我们的研究表明T-bet表达对于Treg细胞亚群利用CXCR3及相关配体，趋化到肿瘤组织，进而抑制抗肿瘤的免疫反应中发挥着非常重要的作用。