端粒和端粒酶的结构生物学研究

Telomeres, the ends of linear eukaryotic chromosomes, are characterized by multiple protein complexes and tandem repeats of a short DNA sequence whose length is tightly regulated by telomerase. Telomere and telomerase play important roles in maintaining the completeness of genome and the stability of chromosomes, and are key factors in carsinogenesis and aging. Telomere and telomerase have become one of the fast growing forefronts in biological science. Telomere and telomerase related key scientific issues have also become the major research focus and the answers to these questions will have great impact on life science research with important application values. In this project, we will employ a combination of structural biology, molecular biology, biochemistry, cell biology, genetics, and bioinformatics to study the structure and function of Shelterin complex, CST complex and holo-enzyme of telomerase. We will focus on the molecular mechanism of telomeric DNA recognition and association, the specificities of the protein-protein and protein-nucleic acid interactions, and the roles of these complexes in telomeric DNA synthesis and its dynamic regulation. In addition, we will also study the relationship between dysfunctional telomeres and diseases. The proposed study will provide a solid foundation for our understanding of telomere and telomerase and open a new horizon on noval drug development.

端粒是真核生物线性染色体末端的特殊结构，其DNA长度受端粒酶的严格调控。端粒和端粒酶对维持基因组完整性与染色体稳定性至关重要，并在癌症与衰老等过程中发挥重要作用。有关端粒和端粒酶的研究已成为生命科学前沿快速发展的热点领域。与之相关的生物学问题也已成为生命科学研究的主要任务，对这些问题的解答具有重要的生物学意义和潜在的应用价值。在本项目中，我们将以参与维持端粒稳定性的Shleterin复合物、CST复合物及端粒酶全酶复合物为研究对象，联合运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学、遗传学和生物信息学等多种手段，在分子水平上探索这些复合物的功能与结构基础、端粒DNA特异性识别与结合的机制、各种蛋白-蛋白与蛋白-核酸相互作用的特征、端粒DNA合成及动态调控过程中的作用机制、它们的功能失调与重要疾病发生发展的关系。研究成果可为相关的疾病机理探索及新型药物研发等奠定重要的基础。

端粒是真核生物线性染色体末端的特殊结构，其DNA长度受端粒酶和端粒结合蛋白的严格调控。端粒酶和端粒结合蛋白对维持基因组完整性与染色体稳定性至关重要，并在癌症与衰老等过程中发挥重要作用。有关端粒酶和端粒结合蛋白的研究已成为生命科学前沿快速发展的热点领域，与之相关的生物学问题也已成为生命科学研究的主要任务，对这些问题的解答具有重要的生物学意义和潜在的应用价值。紧紧围绕项目计划书预定目标，综合运用多种技术手段，我们重点对以下三个方向开展了系统性的研究：1）Sheterin复合物（TRF1、TRF2、RAP1、TIN2、POT1和TPP1）的组装及其异常在疾病发生发展中的重要作用；2）CST复合物（Ctc1/Cdc13、Stn1和Ten1）的结构与功能；3）端粒酶全酶复合物（包括催化亚基蛋白、调节亚基蛋白和RNA亚基组分）招募与激活的结构机理，取得了多项突破性的研究成果，上述研究成果为相关疾病发病机理的探索及新型药物的研发等奠定了良好的理论基础。本项目执行过程中，多名工作人员、博士后、博士和硕士研究生参与了相关课题的研究工作，目前已有1名博士后出站，6名博士生和1名硕士生顺利毕业。