小分子与甲状腺结合前清蛋白结合模式的理论研究

除了肿瘤之外，老年痴呆等淀粉化类疾病是威胁人类健康的另一类重要疾病。甲状腺结合前清蛋白(TTR)是形成淀粉化类疾病的20多种前体蛋白之一。做为甲状腺分子和维生素A的主要载体，TTR在人体内起着十分重要的生理作用。TTR在组织器官中淀粉化产生纤维物而导致家族淀粉化神经系统疾病和老年系统淀粉化疾病。本课题从原子层次上，采用分子动力学模拟和MMPBSA/MMGBSA方法，提高熵变计算精度，定性/定量研究不同小分子配体与TTR的结合能力，结合模式及结合取向；讨论配体导致的TTR构象变化；同时MMGBSA采用能量分解方法，另一方面采用丙胺酸扫描模拟方法比较并验证TTR各氨基酸分子对结合自由能的贡献；结合分子对接方法和自由能计算方法，筛选新配体分子抑制TTR淀粉化。本课题为基于TTR结构的药物分子设计提供新的思路，并对理论计算化学，药物化学等基础科学研究以及药物设计等应用领域具有十分重要的意义。