Ufmylation修饰在端粒酶生物学功能调控中的作用和机制研究

Telomerase plays a pivotal role in the pathology of aging and cancer. The regulation of telomerase activity in cells is subject to strict control, which involves multistep processes including the catalytic subunit hTERT transcriptional regulation and post-translation modification; subcellular localization; cell cycle dependent telomric DNA synthesis onto telomeres. The mechanisms of functional regulation of telomerase are still elusive. Previously, our lab has identified a number of hTERT associated proteins including UFL1, UFM1, DDRGK1, which turn to be critical components of Ufmylation system, a newly identified protein modification. We have established a detection system for Ufmylation modification and showed that hTERT is a substrate of Ufmylation. This project aims to understand mechanisms and regulation of hTERT Ufmylation, and biological function of hTERT Ufmylation modification, therefore this study would provide new insights into the regulation and function of telomerase and its therapeutic applications in aging associated diseases.

端粒酶与衰老和肿瘤密切相关。细胞内端粒酶活性受到严格调控，包括端粒酶催化亚基hTERT基因转录调控和翻译后修饰以及细胞周期依赖的端粒DNA合成等过程。端粒酶功能的调控机制尚未阐明。本实验室鉴定了一系列端粒酶催化亚基hTERT的结合蛋白，其中UFL1、UFM1、DDRGK1，分别是一种最新被鉴定的蛋白类泛素修饰（Ufmylation）的修饰酶和调节因子。在前期工作中，我们发现UFL1、UFM1、DDRGK1与hTERT相互作用，调节端粒酶活性；通过Ufmylation修饰的检测体系，证实了hTERT是UFM1修饰的底物。本项目拟阐明hTERT蛋白Ufmylation修饰的分子机制，揭示hTERT蛋白Ufmylation修饰的细胞生物学功能及其生理学意义，为衰老相关疾病的诊断和治疗策略提供科学依据。

端粒酶与衰老及衰老相关疾病包括肿瘤发生发展密切相关。细胞内端粒酶活性受到严格调控，包括端粒酶催化亚基hTERT基因转录调控和翻译后修饰以及细胞周期依赖的端粒DNA合成等过程。端粒酶活性的调控机制尚未完全清楚。阐明端粒酶活性的调控及功能机制具有重要科学和应用价值。本项目系统研究了端粒酶催化亚基TERT蛋白Ufmylation修饰的分子机制以及Ufmylation修饰对TERT蛋白稳定性及其在端粒长度维持中作用。研究发现hTERT与UFMylation修饰系统的E3连接酶复合物UFL1和DDRGK1存在蛋白相互作用；通过Ufmylation修饰的检测体系，证实了hTERT 是一个新的Ufmylation修饰底物，其赖氨酸残基K236是主要的UFM1共价结合位点。进一步研究发现UFMylation修饰促进hTERT 蛋白的泛素化修饰及降解，从而调控端粒酶活性及端粒长度。本项目阐明了hTERT蛋白Ufmylation修饰的分子机制, 揭示了hTERT蛋白Ufmylation修饰参与调节TERT的稳定性及端粒长度的维持, 为认识端粒酶在衰老及肿瘤中作用机制提供了新的线索。