ULK1和自噬在前列腺癌发生中的作用及机制研究

Autophagy is a conservative bulk degradation mechanism in eukaryotic cells. Autophagy is reported be closely related to tumorigenesis. However, the role of autophagy in tumorigenesis is still unclear. Our previous study found that ULK1 is overexpressed in prostate cancer (PCa), along with abnormally increased autophagy. Knockdown of ULK1 inhibits the proliferation of PCa cells as well as autophagy, which implied that the overexpressed ULK1 and abnormal autophagy may play some roles in PCa progress. In addition, we also found that ULK1 interacts directly with ATG4B, but the function of ULK1 and ATG4B interaction in autophagy regulation and PCa progression is unknown. Therefore, this project is intended to reveal the relationship between ULK1, autophagy and PCa, inquiry the role of ULK1 and ATG4B interaction in autophagy regulation and PCa progression, and study the role of autophagy in small molecule compounds Triptolide induced PCa cell death. The project will help to reveal the relationship between ULK1, autophagy and PCa progression, assess the feasibility of targeting autophagy in PCa treatment, which will lay a foundation for uncovering the mechanism of PCa and developing new anti-PCa therapeutic strategies.

自噬是真核细胞中一种批量降解机制。自噬与肿瘤发生密切相关，但其在肿瘤中的作用和机制还不清楚。我们前期研究发现ULK1在前列腺癌中过表达，并伴随自噬水平异常升高；阻断ULK1抑制前列腺癌细胞增殖，并抑制自噬，表明ULK1，自噬可能与前列腺癌发生具有紧密联系；还发现ULK1与ATG4B互作，但这种互作在自噬调控和前列腺癌中的功能还不清楚。因此，本项目拟以前列腺癌为研究对象，综合利用多种研究手段，揭示自噬与前列腺癌之间的关系；研究ULK1过表达在前列腺癌发生发展和自噬异常中的作用和机制；探索ULK1与ATG4B相互作用在自噬调控和前列腺癌发生发展中的作用；并利用小分子化合物雷公藤甲素探究靶向自噬在前列腺癌治疗中的意义。本项目的开展将有助于揭示ULK1，自噬与前列腺癌发生发展的相互关系及其机制，评估靶向自噬在前列腺癌治疗中的价值，为阐明前列腺癌病理转化机制和开发新的治疗策略提供实验基础及理论依据。

自噬是真核细胞中一种批量降解机制。研究表明自噬异常与肿瘤发生密切相关，但其在肿瘤发生中的作用和机制还不清楚。本项目通过研究自噬关键调控基因ULK1在前列腺癌发生中的作用，揭示自噬与前列腺癌之间的关系；并利用小分子化合物雷公藤甲素探究靶向自噬在前列腺癌治疗中的意义。本项目研究结果证实了ULK1在前列腺癌过表达；抑制ULK1导致前列腺癌细胞生长抑制和自噬水平降低，ULK1抑制剂能够显著抑制前列腺癌细胞生长抑制并诱导细胞凋亡，提示ULK1在前列腺癌发生发展具有重要作用，是潜在的治疗靶标；ULK1过表达转基因鼠研究结果显示ULK1过表达不能独自促使前列腺癌发生，其主要在前列腺癌后期发挥促进作用。研究发现雷公藤甲素通过激活CaMKKβ-AMPK信号通路诱发前列腺癌细胞产生保护性自噬，与自噬抑制剂联用显著促进其抗前列腺癌活性，提示自噬对前列腺癌具有保护作用，雷公藤甲素联合自噬抑制剂可能成为新的前列腺癌治疗策略。此外，研究发现雷公藤甲素能够通过作用XPB/CDK7抑制AR突变体功能从而有效抑制CRPC细胞的增殖，并在体内外均表现出与enzalutamide协同性抑制CRPC细胞的增殖以及肿瘤生长，提示雷公藤甲素是良好的抗前列腺癌药物。通过本项目的研究揭示了ULK1和自噬在前列腺癌发生发展中的作用及其机制，为阐明前列腺癌病理转化机制和开发新的治疗策略提供实验基础及理论依据，并证实雷公藤甲素具有高效的抗前列腺癌功效，可能进一步开发为前列腺癌治疗新药。