NK细胞随衰老出现发育分化缺陷的分子机制研究

Physiologic aging is associated with a decline in the normal functioning of the immune system which is described as the term "Immunosenescence". Immunosenescence contributes to reduced efficacy to vaccination and increased susceptibility to infectious diseases in the elderly. Immunosenescence affect both innate and adaptive immunity. NK cells are an important member in innate immunity, play an important role in host defense against invading pathogens and malignant transformation through rapid cytolytic activity or direct production of cytokines, such as interferon-γ and TNF-a. Previous studies have shown that the cytolytic function of NK cells declines with ageing, and also the function of NK cells are related with the ability of the aged host to control pathogen infections. However, the mechanisms of NK cell cytotoxic defects with ageing are still unknown. Our previous study demonstrates that mature NK cells which have high cytolytic function declines as the mice age, and the defective NK cell responses directly result in high mortality rate in the aged mice following viral infection. In this study, we will perform experiments to systematically elucidate the mechanisms of NK cell developmental defect with advanced age from molecular level, cellular level and the whole animal level. Discovery of the mechanisms that underlying the immunosenescence of NK cells will open the possibilities of developing novel intervention-based strategies and medicines to improve NK cell function for enhancing the ability of elderly individuals to control viral diseases.

免疫衰老是指机体在生理性衰老过程中，免疫系统的功能出现逐步下降的现象。免疫衰老导致了疫苗在老年人中的有效率降低以及老年人抵抗感染性疾病的能力下降。固有免疫和适应性免疫系统在多个层次上都受到了免疫衰老的影响。NK细胞是固有免疫系统中的效应细胞，在机体的抗感染免疫应答中起到重要的作用。NK细胞杀伤活性随机体的生理性衰老而下降并且NK细胞活性的高低与老年机体的抗感染能力正相关。然而，NK细胞的功能随机体生理性衰老而下降的机制仍不清楚。我们的研究表明随机体的衰老，具有高细胞毒活性的成熟NK细胞的比例下降直接导致了老年小鼠抗病毒感染能力的降低。因此，本研究首次拟从分子水平、细胞水平及动物整体水平上，对NK细胞随机体生理性衰老而出现发育分化缺陷的调控机制进行深入、全面、系统的研究。研究揭示NK细胞衰老的分子机制将有利于研发改善和增强NK 细胞功能的药物和治疗途径， 提高老年人抗病毒感染的能力。

免疫衰老是指机体在生理性衰老过程中，免疫系统的功能出现逐步下降的现象。免疫衰老导致了疫苗在老年人中的有效率下降以及老年人抵抗感染性疾病的能力减弱。固有免疫和适应性免疫系统在多个层次上都受到了免疫衰老的影响。NK细胞是固有免疫系统中的效应细胞，在机体的抗感染免疫应答中起到重要的作用。NK细胞的发育分化及功能随机体生理性衰老而产生缺陷的机制仍不清楚。我们从细胞本身和微环境等方面研究确定NK细胞随机体衰老而出现发育分化缺陷的基本原因不是由于NK细胞本身，而是由于老年小鼠骨髓中的微环境所致。另外，我们深入研究了老年小鼠NK细胞在流感病毒感染后迁移缺陷的机制及老年小鼠在流感病毒感染后的机体免疫应答反应特性及与抗病毒感染能力的相关性。研究发现流感病毒感染后，老年小鼠淋巴结中趋化因子CXCL9，IP10和CXCL11等表达量明显低于年轻小鼠，同时，NK细胞本身与迁移相关的分子如β2-integrin的上调，actin的聚集存在缺陷导致老年NK细胞向引流淋巴结的迁移受阻。在整体动物水平，年轻小鼠在流感病毒感染后迅速产生强烈的免疫反应，快速清除病毒，但同时造成了严重的肺部病理损伤。而老年小鼠在流感病毒感染之后缓慢产生相对较弱的免疫反应，病毒清除虽有滞后，但显著降低肺部病理损伤，因此呈现抵抗力更强的表型。我们进一步通过对不同年龄的人外周血研究发现NK细胞比例随人体衰老没有显著变化，但NK细胞表面受体呈现递进式变化，提示NK细胞功能随衰老而下降。这些研究将进一步推动人们对免疫衰老和抗感染的功能认识。