肺组织衰老过程中天然免疫应答减弱的细胞与分子机制研究

The lungs are the main organ of the human respiratory system. The incidence of pulmonary diseases significantly increases with human ageing, and pulmonary diseases greatly affect the life qualities of the elderly. Immunosenescence is a decline in the normal functioning of the immune system associated with the physiologic ageing, including various changes of the innate immune system and the adaptive immune system. Our previous studies showed that the aged mice mount reduced innate immune responses after influenza A virus infection. However, the cellular and molecular mechanisms underlying this phenomenon are unknown. In this study, we will systematically elucidate the changes of phenotype and immune responses of pulmonary epithelial cells, macrophages, neutrophils, and NK cells with ageing. Further, we will perform experiments to detect the innate signaling pathways and ROS levels in those cells. Thorough elucidation of the cellular and molecular mechanisms for the reduced innate immune responses in the ageing lungs will open new possibilities of developing novel strategies for the prevention and treatment of respiratory diseases in the elderly.

肺组织是人体呼吸系统的主要器官。肺部疾病的发生率随着人体衰老显著升高，对老年人的生活品质造成重大影响。随着机体的生理性衰老，免疫系统功能下降，在免疫学上称之为“免疫衰老”。免疫衰老包括天然免疫系统和适应性免疫系统的多种变化。我们前期的研究结果表明流感病毒感染后，老年小鼠肺组织中天然免疫应答水平与年轻小鼠相比显著减弱变慢，然而造成这种变化的具体机制仍不清楚。因此，本项目将进一步对衰老肺组织中的肺上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞的表型和免疫应答进行系统研究，确定造成衰老肺组织天然免疫应答减弱的主要细胞机制；通过检测上述细胞的天然免疫信号通路和ROS水平等揭示天然免疫应答减弱的分子机制，从而系统、深入地揭示肺组织中天然免疫应答随衰老而减弱的细胞与分子机制，为老年人呼吸系统疾病的预防和治疗提供新的思路和理论基础。

天然免疫系统是抵御病原体感染的第一道防线，随着年龄的增加，天然免疫系统发生多种变化。我们前期的研究结果表明流感病毒感染后，老年小鼠肺组织中天然免疫应答水平与年轻小鼠相比显著减弱变慢。肺泡上皮细胞是肺部的主要组成细胞，我们对感染后老年小鼠和年轻小鼠肺泡上皮细胞的转录组分析后发现，老年个体中RIG-I 的mRNA水平显著低于年轻小鼠，导致老年小鼠在病毒感染后RLR信号通路的响应明显低于年轻小鼠。另外，我们前期发现NK细胞随衰老出现发育分化的缺陷。我们对年轻小鼠和老年小鼠的NK 细胞转录组测序发现NK细胞中的miRNAs表达谱随机体衰老而变化。其中，miR-18la-5p的表达水平随着NK细胞的成熟而增加，而在老年小鼠的NK细胞中则显著降低。敲低miR-181a-5p可在体外和体内抑制NK细胞的发育和功能。此外，miR-181a-5p在小鼠和人类中高度保守，在老年人外周血NK细胞中的miR-181a-5p表达水平较年轻人相比显著降低。本项目从细胞和分子水平上，分别解析了衰老对天然免疫应答的影响，这将为预防或恢复老年人天然免疫应答提供新的策略。