NK细胞外泌体IFNG-AS1促进M1型巨噬细胞极化抵御衣原体肺部感染的作用及机制

The polarization of M1 macrophages (MФ) is critical for protective immune response to chlamydial infection. Our preliminary studies have shown that NK cell-depleted promoted the shift of MФ polarization in the lungs of mice from M1 to M2, suggesting that NK cells may participate in host defensing Chlamydial infection by regulating MФ polarization. In vitro study confirmed that NK cell-derived exosomes can induce MФ to M1 polarization. We further locked in the key lncRNA molecule IFNG-AS1 that regulates MФ polarization in NK cell-derived exosomes. However, the role of IFNG-AS1 in regulating MФ polarization in Chlamydial lung infection and its molecular mechanism remains unclear. In this study, We use mice chlamydial lung infection model, combining in vitro and in vivo studies, apply gain- and loss-of-function techniques, to further confirm the role of NK cell exosomes IFNG-AS1 in regulating MФ polarization in Chlamydial lung infection. To elucidate the molecular mechanism of IFNG-AS1 in the regulation of MФ polarization, provide a new theoretical basis for NK cell anti-Chlamydial infection, and provide a new therapeutic target for clinical prevention and treatment of Chlamydial infection.

巨噬细胞（MФ）M1极化在衣原体感染中发挥关键的免疫保护作用。申请人前期研究发现，在衣原体感染过程中，NK细胞清除促进小鼠肺部MФ极化从M1向M2偏移，提示NK细胞可能通过调控MФ极化参与机体抵御衣原体感染过程。体外实验证实，NK细胞来源外泌体能诱导MФ向M1极化，我们进一步锁定了NK细胞来源外泌体中调控MФ极化的关键lncRNA分子IFNG-AS1，然而IFNG-AS1调控MФ极化在衣原体肺部感染中的作用及其分子机制尚不清楚。本项目中，我们拟以衣原体肺部感染小鼠为研究对象，离体研究与在体研究相结合，应用“gain- and loss-of-function”等技术，进一步证实NK细胞外泌体IFNG-AS1调控MФ极化在衣原体肺部感染中的作用，阐明IFNG-AS1在调控MФ极化过程中的分子机制，为NK细胞抗衣原体感染免疫提供新的理论依据，为临床防治衣原体感染提供新的治疗靶点。

项目的背景：衣原体肺部感染病理过程中免疫细胞间的交互作用在宿主抵御感染中发挥关键作用，该方向的研究有望为深入探索抗感染免疫调控机制提供新的视角。巨噬细胞M1极化在衣原体感染中发挥关键的免疫保护作用。申请人前期研究发现，在衣原体感染过程中，NK细胞缺失可诱导小鼠肺部巨噬细胞极化从M1向M2偏移，提示NK细胞可能通过调控巨噬细胞极化状态参与机体抵御衣原体感染过程。衣原体感染进程中NK细胞调控肺巨噬细胞极化的作用及其分子机制的揭示有望为抗感染治疗提供新的途径。.主要研究内容：本项目采用衣原体肺部感染模型、体内细胞清除、过继转输及体外共培养等实验，观察NK细胞对小鼠肺炎的影响及其对肺巨噬细胞极化的调控作用，寻找NK细胞中何种分子参与调控巨噬细胞极化，并探寻NK细胞与巨噬细胞的交互作用方式和机制；采用磁珠分离免疫细胞，应用芯片检测差异表达的microRNA，探寻NK细胞调控巨噬细胞极化的可能分子机制。.重要结果和关键数据：本项目研究结果显示：1）NK细胞参与小鼠抵抗衣原体肺部感染，体内清除NK细胞，小鼠抵抗感染能力下降；2）NK细胞来源IFN-γ通过促进肺巨噬细胞M1极化，限制M2极化，增强机体清除衣原体感染免疫反应；3）NK细胞来源IFN-γ促进巨噬细胞中miR-155高表达，抑制其靶基因SOCS1表达，从而促进巨噬细胞M1极化。.科学意义：1）证实衣原体肺部感染背景下，NK细胞可通过其与巨噬细胞间免疫调控作用而增强机体抗感染免疫反应，为衣原体抗感染治疗提供了参考；2）证实NK细胞通过分泌细胞因子IFN-γ调控靶细胞中miR-155/SOCS1信号发挥抗感染免疫保护作用，揭示了NK细胞与巨噬细胞间交互作用的可能分子机制。