6-氨基丁苯酞的结构修饰与改造及其生物活性研究

Ischemic stroke is a high-risk disease, which pathogenesis is very complex. However, there is still a scarcity of effective drug with satisfactory safety worldwide. 6-aminobutylphthalide (ABP) . We wish to use ABP as the lead compound for further study. In this project, we will performed design and synthesis of NO donor-ABP derivatives, H2S donor-ABP derivatives, structure modification on O, C3 alkyl group and A-ring of ABP. Then, biological evaluations of the synthesized compounds (over 120 compounds) will performed. Their anti-platelet aggregation activities, anti-thrombotic activities, anti-ischemic stroke activities, and neuroprotective effects will be evaluated, and the mechanism and pharmacokinetics of these active derivatives will be studied. Innovative drug discovery and development based on ABP will be systematically conducted.

脑缺血是一种发病机制非常复杂的高危疾病，目前国内外尚无理想的防治药物。6-氨基丁苯酞是继丁苯酞结构优化合成的一种新药分子，对脑缺血不仅有预防作用，也有治疗作用。本课题以6-氨基丁苯酞为研究对象，对其进行结构修饰和改造，包括NO供体型-6-氨基丁苯酞衍生物、H2S供体型-6-氨基丁苯酞型衍生物、6-氨基丁苯酞2位氧原子和3位烷基改造以及A环扩环和开环结构改造。接下来，开展系统的生物活性研究，包括抗血小板聚集、抗血栓、抗脑缺血及神经保护等药理学研究，并对活性化合物开展作用机制研究，阐明其可能的作用靶标。我们期望通过课题的实施，获得1-2个有苗头的候选化合物，并以此为基础，寻找并开发具有自主知识产权的新药候选化合物。

天然活性分子的结构修饰和优化研究是新药发现的重要途径之一。丁苯酞和6-氨基丁苯酞是具有良好开发前景的抗脑缺血先导物。因此，本项目对上述两种先到物进行了结构修饰和改造，实现了6-氨基丁苯酞和丁苯酞衍生物的制备与生物活性研究。首先，本项目开展了一氧化氮供体型6-氨基丁苯酞衍生物的设计合成生物活性研究，结果表明，8b对血小板聚集的抑制作用最突出，其抑制作用约为丁苯酞和6-氨基丁苯酞的2倍。此外，8b的体外一氧化氮释放量略高于活性较低的其它化合物，提示适量浓度的一氧化氮释放有利于提高化合物的血小板聚集抑制活性。接下来，本项目开展了糖基修饰的丁苯酞开环衍生物的设计合成及生物活性研究，其中化合物I4具有良好的抗血小板聚集活性，临床上可用于制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物。然后，本项目开展了丁苯酞开环衍生物与4-氟-依达拉奉杂化物的合成及生物学评价，发现化合物S-FMPB可显著增强短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）大鼠的神经恢复活性，明显缓解大鼠脑梗死，显著降低大鼠脑水肿。最后，本项目将6-氨基丁苯酞与生物传感分析技术、纳米生物器件构建技术及快速检测技术等联合起来，构建了几种6-氨基丁苯酞修饰的生物传感器，开展了肿瘤标志物、抗生素药物残留以及食源性致病菌的快速检测。