自噬在FGF21预防2型糖尿病诱导的肾脏并发症中的作用及机制

It is demonstrated that fibroblast growth factor (FGF) 21 can prevent type 2 diabetes-induced nephropathy (T2DN). But the preventive mechanism of FGF21 is still unclear. The autophagy of kidney, especially the autophagy in podocytes and proximal tubular epithelial cells (PTECs) are the main causes of DN. Our preliminary studies found that FGF21 prevented the renal injury at the early stage of diabetes by improving the renal autophagy. Additionally, our in vitro study indicated that FGF21 potently prevented the high glucose/ high lipid-induced damage in podocytes and PTECs by preserving autophagy, respectively. However the role of podocytes/ PTECs autophagy in FGF21-mediated prevention of DN is still unclear. Moreover, AMP-activated protein kinase (AMPK) and silent information regulator (SIRT) 1 can not only activate autophagy, but also mediate FGF21-induced signaling pathway. Therefore the objective of our study is to explore whether FGF21 can protect the autophagy of podocytes and PTECs in vivo via activation of AMPK and/ or SIRT1-induced signaling pathway resulting in restoring the autophagy of the whole kidney and eventually preventing T2DN. In order to do that, we will apply multiple transgenic mice, in combination of mechanistic studies in vitro, to evaluate the impact of FGF21 on renal autophagy in T2DN and identify the role of renal autophagy in FGF21-mediated prevention of T2DN. Our study will provide theoretical basis for applying FGF21 to preserve renal autophagy as a therapeutic target in the clinics to prevent T2DN.

已知成纤维细胞生长因子（FGF）21能预防2型糖尿病诱导的肾病（2型DN），但机制不明。肾脏自噬降低，尤其是足细胞和近曲小管上皮细胞自噬降低是DN的重要诱因。预实验发现FGF21能通过改善肾脏自噬而预防糖尿病初期的肾损伤。体外研究证实在高糖/高脂环境下FGF21能特异性保护足细胞及近曲小管上皮细胞自噬并抑制细胞损伤。但足细胞或近曲小管上皮细胞自噬与FGF21预防2型DN的关系不明。另外腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节因子（SIRT）1能激活自噬，也是FGF21下游关键信号分子。本课题的目标是探索FGF21是否通过激活AMPK和/或SIRT1通路而保护肾脏足细胞/近曲小管上皮细胞自噬，从而预防2型DN。本课题将采用多种转基因小鼠并配合体外原代细胞研究解析FGF21对2型DN肾脏自噬的影响，明确自噬在FGF21预防2型DN中的作用，为临床以自噬为靶点应用FGF21防治2型DN提供依据。

已知糖尿病肾病（DN）是重要的糖尿病并发症之一，研究证实细胞自噬在维持正常肾脏结构、功能中发挥着重要作用。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是机体内重要的内分泌代谢调节因子。课题组前期研究证实FGF21缺失能加重DN；相反FGF21干预能有效预防DN。更重要的是我们发现FGF21能有效改善糖尿病早期诱导的小鼠肾脏自噬抑制。因此本课题研究旨在回答以下科学问题，即肾脏自噬在FGF21预防DN过程中的作用，以及FGF21调控肾脏自噬的分子机制。课题组紧紧围绕研究目标，密切关注国际、国内研究热点，积极跟踪国际前沿，创造性的完成了如下研究工作：①同时引入饮食-药物诱导型2型糖尿病小鼠（高脂饮食配合单次小剂量链脲佐菌素腹腔注射）以及自发型2型糖尿病小鼠（db/db）开展相关研究，系统证实了FGF21预防2型糖尿病DN的有效性和普遍性。②同时通过体外原代细胞研究外研究证实足细胞自噬和管细胞自噬是承载FGF21保护DN小鼠肾脏自噬的效应细胞；③为明确该足细胞和管细胞自噬是对导FGF21预防 DN的影响，引入ATG5∆Podocyte及ATG5∆PTEC小鼠开展研究，结果表明足细胞自噬或管细胞自噬受损会部分抑制FGF21诱导的DN预防作用，以此证实足细胞自噬和管细胞自噬都参与介导了FGF21对DN的预防作用；④已知AMPK和SIRT1是诱导自噬的关键信号分子，同时也是承载FGF21生物学功能发挥的关键蛋白，基于此课题组引入AMPK-DN小鼠及SIRT1-KO小鼠开展了系统分子机制研究，证实 AMPK-SIRT1处于同一信号通路中共同介导FGF21对糖尿病小鼠肾脏自噬的保护作用进而预防DN的发生与发展。.通过该课题的研究，本课题组发表高水平SCI研究论文10篇（其中5篇有标注），课题负责人多次受邀参加多次参加国际/国内学术会议并做大会发言5次（第二十八届长城国际心脏病学会议，2017；中华医学会糖尿病学分会第九届中青年糖尿病医师论坛，2018；中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议，2018；第三十届长城国际心脏病学会议，2019；浙江省内分泌年会2020）。主持人先后入选浙江省医坛新秀等人才（2017），温州市科技创新领军人才（2020）；同时培养硕士研究生2名。