成纤维细胞生长因子－21对于糖尿病心肌病的保护作用及其机制研究

Both type 1 and type 2 diabetes induces cardiac lipotoxicity which will lead to diabetic cardiomyopathy (DCM) . Thus, to find a proper way to treat lipotoxicity probably prevents the development of DCM at the later stage of diabetes. Fibroblast growth factor-21 is a novel member of FGFs family, and plays important role in the energy metabolism by improving the β-oxidation of fatty acid in the mitochondrial. Our preliminary studies demonstrated that at the early-stage of diabetes, the cardiac FGF21 mRNA expression significantly increased but at the late stage, dramatically decreased, which may represent the cardiac protection form diabetes. We also found that FGF21 can reduce the lipid accumulation, leading to the prevention of the inflammation and apoptosis specificly in the heart under diabetic condition. Therefore, our main purpose of the project is to explore the protection by FGF21 against the development of DCM in two types of diabetes. In addition, AMP-activated protein kinase (AMPK) also plays beneficial effects on lipid metabolism, anti-inflammation and anti-apoptosis. Thereofre, we will also focus on the mechanisms by which FGF21 stimulates AMPK-mediated improvement of lipid metablism, anti-inflammatory and anti-apoptotic pathways. Two kind of gene knock-out mice will be applied, in combination of in vitro mechanistic studies, to verify the protection of FGF21 on DCM and the protective mechanism.

1型及2型糖尿病发病机制不同，但都会诱发心脏脂毒性。如能抑制脂毒性及其诱发的炎症反应和细胞凋亡将能有效预防糖尿病心肌病。成纤维细胞生长因子（FGF）-21是FGF家族的重要成员，能有效调节糖脂代谢、促进脂肪酸氧化，抑制糖尿病病理发展。我们前期研究发现在糖尿病早期心脏中FGF21mRNA表达明显升高 (可能介导对心肌保护作用)，后期表达迅速降低(可能与糖尿病心肌病的发生相关)；同时发现FGF21能特异性降低糖尿病诱导的心脏脂堆积、炎症反应及细胞凋亡。因此本课题的首要目的是探索FGF21对1型和2型糖尿病心肌病的保护效应；已有研究表明一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）是心脏脂代谢、抗炎、抗凋亡等的重要介导因子, 故本课题另一目的是探索AMPK在FGF21心肌保护效应中的作用。本课题将利用多种基因敲除鼠，1型和2型糖尿病小鼠并配合体外研究解析FGF21对糖尿病心肌病的保护效应及分子机制。

本课题的研究主旨是系统考察成纤维细胞生长因子（FGF）21对1型及2型糖尿病诱导的心肌损伤的预防作用，同时深入剖析介导FGF21预防糖尿病心肌损伤的分子机制，明确AMPK及其信号通路在该预防机制中的作用。课题组紧紧围绕既定研究目标，密切关注国际、国内研究热点，积极跟踪国际前沿，创造性的完成了如下研究工作：1）证实了外源FGF21干预能有效预防1型及2型糖尿病早期诱导的心肌并发症；2）内源性FGF21缺失能进一步加剧1型及2型糖尿病诱导的心肌并发症；3）明确了抑制心脏脂毒性是FGF21预防糖尿病心肌病的关键靶点；4）机制探索揭示FGF21是通过激活Erk1/2- p38 MAPK-AMPK诱导的抗凋亡信号通路发挥对糖尿病心肌并发症的预防作用；5）利用RNA干扰和AMPK-KO小鼠从体内和体外进一步证实了AMPK是通过激活AKT2-NRF2抗氧化信号通路及ACC-CPT-1降脂信号通路，抑制心肌细胞凋亡，从而预防2型糖尿病诱导的心肌病；6）与美国路易斯维尔大学蔡露教授团队共同证实了FGF21/Sirt1-1信号通路是介导非诺贝特预防糖尿病肾病的关键分子机制，该研究为非诺贝特的临床应用提供了新的适应症。.通过本课题的研究，本课题组发表高水平SCI研究论文15篇（有标注），累计SCI影响因子超过60，另外还有多篇论文正在投递中；课题负责人多次受邀参加多次参加国际/国内学术会议，发表多篇会议论文摘要，并做大会发言2次（中华医学会糖尿病分会年会，2014；长城国际心脏病会议，2017）。主持人先后入选浙江省“151”第三层次培养人才，温州市“551”第二层次培养人才以及浙江省医坛新秀等人才计划（公示）；以本课题为载体，培养副高职称人员一名，青年教师2名，硕士研究生4名。