成纤维细胞生长因子21与低剂量电离辐射联用对2型糖尿病小鼠肾脏协同保护作用的研究

高血糖及其诱导的氧化应激是影响糖尿病肾病的两大主要致病机制。针对以上发病机制，本研究探讨联用FGF21和LDR对糖尿病肾病的保护作用。FGF21具有胰岛素增敏作用，能有效控制血糖，保护胰岛细胞，过量应用亦不导致低血糖，并且不具有FGFs家族促细胞增殖作用和致瘤性，在伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病治疗中，FGF21有望成为胰岛素替代药物应用于临床。LDR能上调体内多种抗氧化酶的表达,具有显著的抗氧化功效。但糖尿病肾病病因复杂，前期研究表明单独使用任何一种干预因素都不能完全抑制糖尿病肾病的发展，在糖尿病肾病中联用FGF21和LDR，可能改善血糖控制、有效抑制氧化应激实现对糖尿病肾损伤的保护。本研究先从单一因素干预切入，对FGF21和LDR干预剂量，给药方式及作用时程进行优化筛选，并将优化后的两种干预措施联用，研究其对糖尿病肾病的保护作用，并与单独干预的肾脏保护效果进行对比分析。

糖尿病肾病是糖尿病重要并发症之一。 研究表明成纤维细胞生长因子（FGF）-21能显著改善2型糖尿病诱导的肾损伤。前期研究表明低剂量电离辐射（LDR）能保护糖尿病肾损伤。但单独使用上述任何一种方式都只能在一定程度上实现对肾脏的保护。因此本研究创造性的将两种治疗方式联用，探索其对糖尿病肾损伤的疗效。结果证实FGF21与LDR具有协同作用，进一步延缓了糖尿病肾病的发生发展。本研究利用高脂饮食-链脲佐菌素（STZ）刺激制备2型糖尿病小鼠模型。成模后，先从单一治疗方式入手，通过对胰岛素抵抗，糖脂代谢水平，肾脏结构功能，炎症反应及氧化应激等指标的检测，从而分析筛选单一方式治疗的最佳剂量和时程。后将两者联用，研究其对糖尿病肾病的协同保护作用。首先我们利用高脂饲料-STZ刺激小鼠成功诱导2型糖尿病小鼠模型。模型稳定后分别给与LDR及FGF21处理，并在处理后的4周和8周对糖尿病肾病相关指标进行检测。结果表明FGF21处理后，糖尿病小鼠胰岛素抵抗明显改善，并伴有血糖降低。相似的胰岛素增敏作用只在LDR处理4周的小鼠中观察到，且并不改善血糖水平。组织学检测表明糖尿病小鼠肾脏脂肪沉积明显，肾小球系膜细胞增生加剧，基质增多，肾小管管腔扩张，上皮细胞空泡变性和间质纤维组织增生。以上组织学改变在LDR或FGF21处理后显著改善。同时两者还能有效保护糖尿病诱导的肾功能紊乱。机制研究表明，LDR及FGF21皆能改善糖尿病小鼠外周及肾脏中的脂代谢异常，减少脂质堆积。另外，糖尿病状态下，肾脏中炎症反应及氧化应激水平增加。LDR处理4周后显著降低炎症因子表达水平并诱导抗氧化酶表达。而由于FGF21具有血糖调节作用，抑制了高糖诱导的氧化应激，因此抗氧化酶水平也明显降低。时间效应对比表明LDR处理4周，FGF21处理8周的治疗效果最佳，量效对比表明两者中剂量的治疗效果最佳，故联合治疗选取LDR/FGF21处理四周后，再追加FGF21单独给药4周的方式。研究结果表明，两者联用具有协同效应，治疗效果优于两者的机械叠加。联合治疗进一步改善了糖尿病诱导的胰岛素抵抗，脂代谢紊乱，降低肾脏脂质堆积；进一步降低了糖尿病诱导的炎症反应及氧化应激水平，有效保护肾脏的结构和功能。在课题实施过程中培养了博士研究生3名，硕士研究生3名，发表相关学术论文8篇，申请国家发明专利2项，获得荣誉和奖励6项。