JAK/STAT通路调控自噬在肾脏衰老中的作用及机制

Abnormal activationof JAK/STAT pathway is common to many inflammatory cytokines and growth factors in many aged tissues or cells, with influence of senescence and age-related dysfunction. Recent research has showed that the JAK/STAT pathway may be involved in the control of autophagy. However the exact relationship of JAK / STAT pathway, autophagy and aging in kidney is unclear.Our previous study demonstrates for the first time that the JAK 2/STAT1、3 pathway involves in human glomerular mesangial cells(HGMC) premature senescence and autophagy seems mediated the process of HGMC senescence.In the present study,we aim to answer the following questions: What is the role of JAK/STAT pathway in human mesangial cells and renal tubular epithelial cell senescence；What is the role and mechanism of the Autophagy via JAK/STAT pathway in human glomerular mesangial cells and tubular epithelial cells senescence；Can drugs affecting activity of JAK/STAT influence the autophagy and aging kidney in vitro and in vivo for the purpose to provide a new target to delay the aging of kidney.

增龄过程中许多组织或细胞JAK/STAT通路异常激活，影响着衰老及衰老相关疾病的发生与发展，与衰老密切相关的自噬亦可能受JAK/STAT通路的调控。但在肾脏细胞JAK/STAT通路、自噬与肾脏衰老的关系尚不清楚。本课题组前期研究首次证实JAK2/STAT1、3通路调节人肾小球系膜细胞（HGMC）衰老，同时自噬能力下降。在此基础上本课题组拟通过基因沉默或药物干扰JAK/STAT通路和（或）自噬活性，观察对自噬、自噬相关调节蛋白、肾脏衰老的影响，并进行体内试验验证。旨在探明JAK/STAT通路各成员在肾脏衰老中的变化及作用；JAK/STAT通路调控自噬在肾脏衰老中的作用及机制；体内试验验证使用影响JAK/STAT通路活性的药物对肾脏自噬及衰老的作用，实现从基础向临床的转化，为延缓肾脏衰老提供新的靶点与策略。

肾脏衰老过程中JAK/STAT通路异常激活，同时自噬活性改变，但三者的关联尚不清楚。我们前期研究首次证实JAK2/STAT1、3 通路调节人肾小球系膜细胞衰老的同时自噬能力改变。本研究对JAK/STAT通路调控自噬在肾脏衰老中的作用及机制进行深入研究。研究发现血管紧张素Ⅱ、高糖、糖基化终末产物诱导人肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞衰老过程中STAT1、STAT3、STAT5通路激活。通过药物及基因阻断STAT通路的活化，首次证实STAT1/STAT3 通过调控自噬活性影响人肾小球系膜细胞及人肾小管上皮细胞衰老,其中STAT3/mTOR通路及AMPK-mTOR-STAT3通路活性的改变、氧化应激反应可能是影响自噬的重要机制。验证了在不同细胞不同应激条件下，STAT1/STAT3调控的自噬对肾脏衰老的影响不尽相同。使用AT1受体拮抗剂氯沙坦、抗氧化剂普罗布考、AMPK受体激动剂二甲双胍干预STAT1/STAT3活性，可调节mTOR通路及AMPK-mTOR-STAT3通路活性，减轻氧化应激，可改善人肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞自噬及衰老。体内试验表明糖尿病鼠较非糖尿病鼠呈现更多的衰老表型，同时伴随STAT通路及自噬活性的改变， 使用影响STAT1/STAT3通路活性的药物可调节肾脏自噬及衰老，实现从基础向临床的转化，为延缓肾脏衰老提供新的靶点与策略，具有临床应用价值。