FGF21在白藜芦醇预防2型糖尿病肾病过程中的关键作用及机制研究

Disorders of glucose and lipid metabolism are the initiators of type 2 diabetic nephropathy (T2DN). Fibroblast growth factor 21 (FGF21) and resveratrol (RSV) have been shown to prevent lipid accumulation and dysfunction in T2DN, but whether there is a direct association and the role of FGF21 in T2DN kidneys remain unclear. Our previous study found that application of RSV significantly stimulated the upregulation of liver and kidney FGF21 mRNA transcription and upregulated plasma level of FGF21 in db/db diabetic mice. Therefore, we hypothesize that FGF21 may be an important target for the prevention of T2DN and play a key role in the prevention of RSV on lipid accumulation and renal injury in T2DN. In this study, we will used db/db and FGF21 knockout mice to investigate the effects of RSV on the expression of endogenous FGF21 and renal lipid accumulation and renal injury in T2DN; will use db/db-FGF21-KO double knockout mice to explore the role of FGF21 in the prevention of T2DN, to determine whether FGF21 is a key target involved in RSV mediated T2DN prevention; will use renal primary cells or cell lines to further explore the role of FGF21 on cellular lipid accumulation and the regulatory mechanism of how RSV regulates FGF21 for protection against T2DN. The research will provide fundamental evidences for clinical prevention against T2DN by targeting FGF21 and development of FGF21-dependent drugs.

糖、脂代谢紊乱是2型糖尿病肾病（T2DN）发生的始动因素。成纤维生长因子21（FGF21）和白藜芦醇（RSV）均可预防T2DN肾脏脂质堆积和功能障碍，但是否存在关联尚不知。前期发现RSV上调db/db小鼠肝脏、肾脏FGF21mRNA及血浆FGF21水平，据此推测FGF21可能是预防T2DN的重要靶点，在RSV预防T2DN肾脏脂质堆积及损伤效应中发挥作用。本研究拟利用db/db和FGF21-KO小鼠考察RSV预防T2DN肾脂质堆积及损伤过程中内源FGF21的表达变化；利用课题组建立的db/db-FGF21-KO双敲除小鼠，探讨FGF21在预防T2DN中的作用机制，明确FGF21是否是介导RSV预防T2DN进程的关键靶点；利用原代细胞或细胞系研究FGF21在肾脏细胞脂质堆积中的作用及RSV调节FGF21的作用机制，以期为临床以FGF21为靶点预防T2DN及FGF21相关药物的研发提供依据。

糖尿病肾病的疾病负担日益加重，由于其复杂的病理机制，除了控制血糖和高血压之外的药物，迄今为止还没有开发出有效的治疗药物。成纤维细胞生长因子21（FGF21）与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病密切相关，在肝脏、脂肪组织和肾脏中均有表达；已成为局部和全身脂质、葡萄糖和能量代谢的主要稳态调节因子。临床研究表明，糖尿病肾病发病过程中，FGF21水平逐渐升高。但是，FGF21浓度增加的病理生理意义尚未完全确定，以及FGF21在肾脏中的功能作用仍然知之甚少。有趣的是，已被证实外源FGF21和白藜芦醇在糖尿病期间的肾保护作用。. 本项目的主要研究内容是探索FGF21在2型糖尿病肾脏中的作用，围绕FGF21对肾脏本身的脂质代谢影响以及FGF21是否介导白藜芦醇在2型糖尿病肾病中肾保护作用而展开的。本项目的研究结果发现，1）特异性敲除肾脏内源性FGF21加剧了2型糖尿病诱导的机体糖耐量受损和胰岛素抵抗，削弱了白藜芦醇改善糖耐量和胰岛素敏感性的有益作用；2）特异性敲除肾脏内源性FGF21加剧了2型糖尿病诱导的肝脂肪变性、棕色脂肪以及米色脂肪的白色化，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的增加，削弱了白藜芦醇对脂质代谢的调节作用；3）特异性敲除肾脏内源性FGF21会导致2型糖尿病血浆FGF21的水平轻微升高，但是也削弱了白藜芦醇上调血浆FGF21水平的作用；4）特异性敲除肾脏内源性FGF21加剧了2型糖尿病小鼠肾小管腔扩张，上皮细胞空泡变性，以及肾功能障碍；5）特异性敲除肾脏内源性FGF21显著上调了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的基因表达，提示敲除肾脏FGF21显著增加了肾脏对葡萄糖的重吸收；削弱了白藜芦醇对SGLT2的抑制作用；6）出乎意料，特异性敲除肾脏内源性FGF21降低了肾脏本身脂肪酸的合成和吸收，而对脂肪酸氧化几乎没有影响；相反，白藜芦醇增加了肾脏特异性敲除FGF21小鼠的脂肪酸合成和吸收；7）特异性敲除肾脏内源性FGF21显著降低了肾脏重量。. 综上所述，本项目揭示了FGF21在肾脏中的病理生理作用，为揭示糖尿病肾病FGF21浓度增加的病理生理意义提供了新见解；明确了肾脏内源性FGF21介导了白藜芦醇对2型糖尿病的肾保护作用，为临床利用白藜芦醇等药物激活肾脏内源性FGF21表达预防T2DN提供科学依据及新的治疗靶点。