线粒体自噬在2型糖尿病发病机制中的作用

It is currently believed that pathogenesis of type 2 diabetes is relevant to inflammation. Autophagy, as a cell protection mechanism, might inhibit inflammatory response induced by reactive oxygen species (ROS) through eliminating impaired mitochondria. Pathogenesis of diabetes might relate with autophagy defect. However, the mechanism of mitophagy in type 2 diabetes is not very clear. Our early research indicates that mitophagy can protect pancreatic β-cell from death induced by high glucose or palmitic acid. Therefore, we will study pancreatic β-cell, diabetic mouse and autophagy-related gene knockout mouse on integration, cell and molecule levels. This research attempts to solve the following problems: 1.To examine the effects of mitophagy on mitochondrial ROS generation and pancreatic β-cell dysfunction in the diabetic state; 2.To further elucidate the molecular mechanism responsible for the effects of mitophagy on inflammatory cytokine in pancreatic β-cells in the diabetic state; 3.To further investigate the mechanism of ROS originating from mitochondria mediated NLRP3 inflammasome activation. Based on our preliminary work, we sought to expound the role and molecular mechanism of mitophagy in NLRP3 inflammasome activation, confirm the effects of mitophagy on inflammatory cytokine and provide a possible new and intriguing target for the prevention and treatment of diabetes mellitus.

目前认为2型糖尿病的发病与炎症相关。自噬作为一种细胞保护机制可能通过消除受损线粒体而抑制活性氧化物（ROS）诱导的炎症反应。糖尿病的发生发展可能与自噬缺陷有关。但线粒体自噬在2型糖尿病发病中的作用机制尚未完全阐明。我们的前期工作表明，线粒体自噬在高糖或棕榈酸诱导的胰岛β细胞死亡中起保护作用。因此，我们通过分子，免疫，电镜等技术手段，以胰岛β细胞、糖尿病小鼠及自噬基因敲除小鼠为研究对象，从整体、细胞及分子水平探讨①糖尿病状态下线粒体自噬对线粒体产生ROS和胰岛β细胞活性的影响。②糖尿病状态下线粒体自噬对胰岛β细胞炎性因子产生的影响及其机制。③线粒体来源的ROS调控炎性复合物（NLRP3 inflammasome）活化的相关通路。旨在阐明线粒体自噬对NLRP3 inflammasome 产生的作用及机制；明确线粒体自噬对炎性因子在2型糖尿病发病中的影响。为阐明防治2型糖尿病的干预靶点提供依据。

2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病，高糖高脂可破坏线粒体功能使活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）增多，并加剧内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS），导致胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病的发生发展。细胞自噬(Autophagy)及内质网应激相关，自噬缺陷的胰岛β细胞对因脂质损伤和肥胖诱导的内质网应激更加敏感。自噬作为一种细胞保护机制可能参与消除受损的线粒体而抑制ROS诱导的炎症反应，改善内质网应激诱导的细胞死亡信号。自噬缺陷可能直接或间接促进炎性因子的释放，糖尿病的发生发展可能与自噬缺陷有关。FOXO1 (the forkhead box protein O1) 是多功能蛋白，参与调节细胞增殖、凋亡、老化、分化、应激和代谢，也参与自噬的调节，并且与胰岛β细胞去分化密切相关。然而，自噬调节炎性因子分泌的机制尙不明确，线粒体自噬在糖尿病发生发展中的作用机制尚未阐明。. 本课题将炎症反应与自噬和2型糖尿病联系在一起，选择研究“①自噬及内质网应激在胰岛β细胞的调节机制；②FOXO1在调节胰岛β细胞功能中的作用。”作为糖尿病发病机制的切入点，利用基础研究探究解决临床问题，本课题组研究结果如下：①自噬在INS-1细胞凋亡中起保护作用；②自噬改善炎性复合物NLRP3介导的炎症反应：③自噬改善细胞内质网应激：④FOXO1-SIRT1通路参与细胞自噬活性的调节。. 从以上研究结果，我们总结如下：①高糖引起过度的内质网应激，继而产生炎性因子从而引发炎症反应是糖尿病发病的重要机制之一。②内质网应激、氧化应激作为高糖高脂诱导下炎性因子及自噬产生的关联点，是研究糖尿病治疗的关键靶点之一。③自噬是双刃剑，如何把握好并且利用自噬对胰岛细胞的保护作用是糖尿病治疗的关键点。