靶向介导色素上皮源性因子治疗子宫内膜异位症

抗新生血管治疗是当前子宫内膜异位症治疗的极具潜力的新方向。色素上皮源性因子（Pigment epithelium derived factor，PEDF）既可选择性地破坏新生血管内皮细胞而不损伤正常血管，又可抑制新生血管增生，是良好、高效的新生血管抑制因子。我们前期研究提示PEDF的降低可能参与了子宫内膜异位症的发病过程。本课题以子宫内膜异位症新生血管内皮细胞上特异性受体血管内皮生长因子受体2为靶向位点，将其配体寡肽连接到包裹PEDF重组蛋白或质粒的纳米脂质体上，制备能与子宫内膜异位症新生血管内皮细胞特异性结合的免疫纳米脂质体药物载体。同时结合局部超声作用，促进纳米粒脂质层与新生血管内皮细胞膜的融合，向新生血管内皮细胞释放PEDF，达到破坏和抑制新生血管的目的，从而探索一种安全、简易、无创性靶向治疗子宫内膜异位症的新方法。预期研究结果还将为其他疾病如恶性肿瘤的抗新生血管治疗提供重要借鉴。

子宫内膜异位症发病率高，缺乏有效的治疗手段，是妇科领域的一大难题。阻断异位病灶新生血管生成有助于抑制內异症的形成和发展，是目前EM治疗的新方向。本课题以探索子宫内膜异位症的抗新生血管治疗新方法为基本前提，选择具有双重抗新生血管活性的色素上皮源性因子作为治疗成分，以新生血管内皮细胞表面高表达的VEGFR-2作为识别靶标，采用其特异性配体寡肽ATWLPPR作为导向分子，成功构建能够特异性结合新生血管内皮细胞的免疫纳米脂质体载药系统，靶向介导PEDF蛋白或表达质粒传输，同时结合局部超声的促释作用，在体外细胞实验和动物模型的基础上，证实了该载药系统在子宫内膜异位病灶局部的抗新生血管作用，最终可达到较为理想的抑制异位病灶生长的效果。该载药系统的优点和先进性在于：（1）采用PEDF作为治疗成分，其既可以抑制新生血管形成，又可以促进已形成的病理性新生血管凋亡，是一种强有力的抗新生血管因子。PEDF以往多用于脉络膜新生血管性疾病的治疗，本课题则证实了PEDF对子宫内膜异位症的抑制作用；（2）我们制备的载药免疫纳米脂质体不仅粒径小，稳定性、生物相容性好，而且能够靶向性介导药物传输，提高了药物的局部浓度，增强其作用，降低了对其他组织细胞的损害；（3）证实给予常规诊断能量的超声作用5分钟，即可显著提高载药纳米脂质体系统在靶细胞局部的内化和释放；（4）我们还发现EM在位及异位内膜中miR-556-3p、miR-202-3p表达异常，且miR-556-3p与VEGF的表达呈负相关。这些新的发现不仅有助于深入了解EM的发病机制，更为EM的治疗提供了新的潜在靶点。因此，本课题研究成果既为子宫内膜异位症的抗新生血管治疗建立了新的手段和方案，又为EM的病理机制研究奠定了新的证据基础，还为其他新生血管性疾病的治疗提供了新的借鉴，有较为重要的理论价值和良好的应用前景。