Ig 游离轻链作为潜在的细胞外基质蛋白在非可控性炎症恶性转化调控网络中的重要作用及分子机制

It is a widely accepted fact that nonresolving inflammation can lead to carncinogenesis. However, because of its intricate regulatory network, so far, the key links of the regulatory network of carncinogenesis induced by inflammation still remain unclear. At present, the extracellular matrix (ECM) is to be concerned as a potential key node of the regulatory network. Although immunoglobulin (Ig) free light chain has long been found in blood and other body fluid and could deposit in some tissues, which could induce light chain deposition disease (LCDD) or amyloidosis. So far, it has been regarded as the “bystanders” from excess synthesis and thus been neglected by most of studies. Recently, a series of evidence suggest that the free light chain can be involved in inflammation, hypersensitivity, and oxidative stress. More importantly, our recent unexpected results dispayed that the free light chain can be expressed in many types of non-B cells, which revealed a ECM protein-like characteristic, which may promote inflammation and tumorigenesis. So we have developed a hypothesis that the free light chain, as a novel ECM protein, can synergy with other ECM components to constitute an inflammatory ECM environment and be an important node in the regulatory network of malignant transformation from inflammation. In this project, we will focus on the possible mechanism of the free light chain in the regulatory network of malignant transformation from nonresolving inflammation, and explore the possibility that the free Ig light chain being as a novel target in intervening the malignant transformation from nonresolving inflammation.

非可控性炎症导致肿瘤的发生早已是不争的事实，但由于其调控网络盘根错节，到目前为止还不明确炎症导致恶性转化的关键节点。目前细胞外基质(ECM)作为其潜在的关键节点愈发得到关注。Ig游离轻链广泛存在于血液中并可导致轻链沉积病或淀粉样变性，但其一直被视为“合成过剩”的废物而被忽视。近年来诸多的研究提示，游离Ig轻链可广泛参与炎症反应、超敏反应及氧化应激等。重要的是，我们近期意外地发现游离Ig轻链在不同类型的细胞中广泛表达，并可能是一类迄今未发现的ECM蛋白，在促进炎症反应及肿瘤细胞发生发展过程中具有重要意义。故推测游离Ig轻链可能作为ECM蛋白，与其它ECM成分协同构成了炎症性ECM环境及非可控性炎症恶性转化网络的重要节点。在本研究中我们将重点研究游离Ig轻链在非可控炎症向恶性细胞转化网络调控中的作用及其作用节点；探讨以游离Ig轻链为靶点干预炎症向肿瘤转化的可行性。

游离的Ig轻链广泛存在于血液及其它体液中，但其一直被视为“合成过剩”的废物而被忽视。但游离Ig轻链可广泛参与炎症反应、超敏反应及氧化应激等近期备受关注。我们在前期工作中意外地发现，游离的κ型Ig 轻链被广泛表达在多种细胞、特别是癌细胞及炎症组织细胞。一系列研究结果提示其可能是一类迄今未发现的细胞外基质蛋白，在促进炎症反应及肿瘤细胞发生发展过程中可能具有重要意义。故在本研究重点探讨游离Ig 轻链在非可控炎症向恶性细胞转化网络调控中的作用及其作用节点；探讨以游离Ig 轻链为靶点干预炎症向肿瘤转化的可行性。.研究内容及重要研究成果.1. 进一步明确游离Ig轻链作为新的ECM蛋白及其对其它ECM蛋白的调控作用.研究成果：进一步确认了游离Ig轻链以疏水性并呈多聚体形式在细胞外沉积；其功能涉及细胞的增殖、粘附、迁移及生存；抑制纤粘连蛋白的促粘附作用，其细胞膜受体为interinβ1；TGF-β能够促进Igκ轻链的分泌沉积。.2. 探讨游离Ig轻链是否参与炎症过程. 研究成果：大量的体内外实验数据证实游离Ig轻链参与炎症的发生发展。.（1）体外研究证明了游离Ig轻链能够导致细胞的氧化应激，通过激活NF-κB通路，促进细胞因子如IL-8、IL-6及IL-1β等细胞因子的表达。而且，游离Ig轻链表达又受NF-κB的上调。.（2）体内研究中发现，DSS结肠炎模型组游离轻链的水平明显升高，F991能明显地缓解小鼠体重的下降、减轻局部炎症及结肠的缩短情况，并明显地减轻了炎症细胞的侵润，降低了IL-1β、IL-6表达水平，更重要的是延长μMT小鼠的生存时间。.3. 探讨游离Ig轻链是否参与恶性转化. 研究成果：利用AOM联合DSS建立慢性肠炎-肠癌转化模型发现，F991能缓解建模过程中小鼠体重减轻程度；明显地减少肿瘤形成的数目，同时，明显地抑制了中性粒细胞及肠道固有的DC的比例；降低了IL-1β、IL-6表达水平，提高了γ-干扰素、IL-4、IL-10的表达水平。机制研究表明，游离Ig轻链通过激活炎症小体的途径促进炎-癌转化。.4. 以游离Ig轻链入手，初步探讨ECM为靶点在预防或治疗非可控炎症恶性转化中的应用前景.研究成果：我们的研究已经证明，游离轻链拮抗剂F991在炎症、特别是炎-癌转化过程中具有很好的应用前期。