Non B-Ig作为一种潜在的细胞骨架相关蛋白在肿瘤发生发展中的作用

After decades of endeavor, our and other groups have demonstrated that non-B cell derived immunoglobulin (temporarily named as non B-Ig) possessed some characteristics that were distinct from classical immunoglobulin molecules, such as the physicochemical properties, the rearrangement pattern, and the regulating mechanisms of expression. More importantly, the function of the non B-Ig indicated that the Ig expression was significantly related to the tumorigenesis and tumor progression. However, the mechanism remains unclear. Recently, using the monoclonal antibodies against the variable region of non B-Ig, we unexpectedly found that non B-Ig might function as a so far unidentified cytoskeleton-like protein and extracellular matrix protein (ECM), which be involved in the processes including cell cycle, proliferation, and migration.This finding may shed light on the molecular mechanism of tumorigenesis and tumorprogression. This project is aimed at illustrating the mechanisms of non B-Ig, which functions as a novel cytoskeleton-like protein and ECM, involved in cell proliferation, tumorigenesis, tumor migration and metastasis; and the viability of non B-Ig beinga cancer therapeutic target. This project may provide a new viewing angle ofthe mechanism of tumorigenesis and a new cancer therapeutic target.

经十余年的努力，我们及国内外相关课题组证实了非B细胞来源的免疫球蛋白（暂称为non B-Ig）的存在,并证明其在理化特性、序列特征乃至表达调控机制等方面均有别于经典的Ig分子。重要的是，多年来的功能研究结果提示：该类Ig与细胞增殖及肿瘤的发生发展密切相关，但其机制尚不清楚。近期利用针对non B-Ig可变区特征性结构的单抗，我们意外地发现non B-Ig可作为一种未曾报道的细胞骨架蛋白及细胞外基质蛋白而存在，参与细胞周期的演进、细胞增殖、迁移及转移等，该发现为揭示non B-Ig参与细胞增殖及肿瘤发生发展的机制提供了重要的线索。本项目旨在研究nonB-Ig分子作为一种新发现的细胞骨架相关蛋白在细胞增殖、恶化、肿瘤细胞迁移与转移中的作用及机制；探索non B-Ig作为肿瘤治疗靶点的可行性。 将从一个新的角度认识肿瘤发生发展的规律，并可望发现新的肿瘤治疗靶点。

经典免疫学理论认为，免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）只能由B细胞产生。而本课题组经过二十多年的研究已经证实，Ig也可以由非B细胞产生，特别是肿瘤化的细胞高水平表达IgG及游离轻链分子。前期研究结果发现，非B细胞产生Ig主要发挥细胞生物学及肿瘤生物学功能，包括涉及肿瘤细胞的增殖、迁移及转移，甚至肿瘤的发生，但其机制一直不清楚。目前，通过本项目的实施已经明确，非B细胞产生Ig、特别是IgG及游离κ型轻链是一类细胞骨架相关蛋白和细胞外基质蛋白（呈现广义的细胞骨架蛋白特征）。主要的发现包括：（1）游离κ型轻链通过与中间丝及细胞骨架交联蛋白（plectin）相互作用，参与中间丝及微丝的组装、细胞伪足的形成，从而促进细胞的增殖、迁移及肿瘤的转移。（2）发现一类具有独特唾液酸化修饰的IgG，该唾液酸化IgG在肿瘤细胞内呈现丝网状结构，与角蛋白相互作用。高唾液酸化IgG在肿瘤干细胞中高表达，直接涉及肿瘤的发生、转移、并预示不良的预后。（3）更重要的是，针对non-B细胞来源的Igk型轻链特有的可变区序列的单抗；或针对唾液酸化IgG的单抗，或针对non-B细胞来源的Igk型轻链特有的可变区序列的shRNA及针对唾液酸化IgG的shRNA都显示了明显的抗肿瘤潜能。提示non-B细胞来源的Ig作为新发现的细胞骨架蛋白参与肿瘤的发生，并可能是多种肿瘤治疗的新靶点。