异基因造血干细胞移植后急性髓细胞白血病细胞诱导供者T细胞耗竭的机制研究

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a curative method for acute myeloid leukemia (AML) but relapse remains the main cause of mortality after allo-HSCT. The mechanisms of relapse after allo-HSCT and new strategies of therapy for relapse remain to be established. T cell exhaustion may play important role in AML relapse after allo-HSCT. In our prospective, clinical cohort study the phenotypes, functions and related genes expression profile of T cells from AML patients relapsed after allo-HSCT will be explored to elucidate the role of healthy donor T cell exhaustion dynamics during relapse. Furthermore the mechanisms on healthy donor T cell exhaustion induced by AML cells from relapse patients will be investigated in vitro and in humanized mouse model. The role of healthy donor T cell exhaustion in AML relapse after allo-HSCT will be elucidated and this will improve the outcomes of AML patients following allo-HSCT in future.

移植后复发是异基因造血干细胞移植治疗失败的主要原因之一。供者T淋巴细胞耗竭可能是AML移植后复发的重要机制之一。本研究拟在前期研究基础上，利用前瞻性、临床队列研究，采用流式细胞术和RT-PCR/western blot等方法检测T淋巴细胞表型、增殖和杀伤功能，T淋巴细胞功能耗竭相关基因表达等，研究AML患者allo-HSCT 后复发过程中，骨髓和外周血CD8+、CD4+初始、记忆等T细胞亚群等T细胞功能耗竭的形成过程，阐明AML患者移植后复发过程中T细胞耗竭的动力学；并在体外和人源化小鼠模型实验中从CTL抑制性受体、因子分泌、杀伤功能、转录组及耗竭相关基因变化等，结合PD-1、TIM-3等抗体阻断试验方面分别探讨复发AML细胞诱导健康供者T细胞耗竭的机制。本研究不仅有助于揭示allo-HSCT后AML复发的机制，丰富移植免疫理论；而且有助于建立移植后复发防治新方法，提高AML的移植疗效。

针对急性白血病移植后血液学复发这一重要的临床问题。课题组所在团队前期的发现移植后复发的急性髓细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者骨髓都存在T细胞功能耗竭。课题组利用单细胞测序技术结合生物信息分析技术证实移植后复发的AML患者骨髓T细胞存在功能耗竭，课题组还发现复发患者骨髓AML细胞通过MIF-TNFRSF14与T细胞相互作用，提示MIF分子可能是AML细胞诱导T细胞功能耗竭的潜在靶点。此外，课题组还发现：①发现移植前后MRD动态变化能更好预测急性白血病患者移植预后；②单倍型移植治疗急性白血病较HLA相合同胞移植具有更强抗白血病作用。课题实施过程中发表论文2篇，培养北京市科技新星1名，研究生2名。