供者CTLA-4基因多态性对异基因造血干细胞移植后T淋巴细胞免疫功能的影响及机制研究

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是T淋巴细胞活化反应中发挥负性调节作用的重要共刺激分子，本研究小组在前期研究中发现在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT）中，干细胞供者CTLA-4基因多态性影响移植后T淋巴细胞的免疫功能。本项目拟在前期研究的基础上，首次通过临床研究、体外细胞实验和移植动物模型研究进一步明确在allo-HSCT患者中，CTLA-4基因CT60位点的基因多态性对CTLA-4表达的影响；明确可溶性CTLA-4 (sCTLA-4)对T淋巴细胞活化反应和免疫功能的影响；并深入探讨其可能的分子机制。本项目可为allo-HSCT中进一步预测移植风险、个体化和最优化选择供者、制定个体化的免疫预防和治疗方案、寻找平衡免疫排斥与移植耐受的新策略提供依据，具有重要的理论和实际意义。

在异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)中，移植后植入的供者T淋巴细胞是参与免疫反应的主要细胞，供者T细胞维持正常免疫功能是allo-HSCT患者能否长期生存的关键因素。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是T细胞表面重要的共刺激分子，与CD28竞争与B7的结合，CTLA-4与B7结合后导致细胞活化与增殖信号下调，在T细胞活化反应中发挥负性调节作用。我们前期研究在小样本allo-HSCT患者中，发现若接受干细胞供者CTLA-4基因 CT60位点为A/A基因型的患者，其急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease, aGVHD)的发生风险明显低于供者该位点为A/G或G/G基因型的患者，但是另一方面复发率和早期巨细胞病毒感染的发生率则明显高于供者该位点为A/G或G/G基因型的患者，因此我们推测CTLA-4基因 CT60位点的基因多态性影响T细胞的免疫功能。在前期工作基础上，经过三年的具体实施，本项目基本完成预定工作计划，并取得一些重要进展：（1）首次基于中国人群遗传背景，证实在allo-HSCT中，供者CTLA-4基因单核苷酸多态性影响移植后T淋巴细胞的免疫功能，供者CTLA-4基因 CT60位点为A/A基因型，T细胞同种异体免疫反应、抗肿瘤免疫反应和抗感染免疫功能均下降，表明CTLA-4基因 CT60位点为A/A基因型，T细胞活性受抑制。（2）首次在allo-HSCT患者中，研究了CTLA-4基因CT60位点的基因多态性对CTLA-4蛋白表达的影响，证实干细胞供者CTLA-4基因 CT60位点为A/A基因型时， 可溶性CTLA-4（sCTLA-4）表达量增高。（3）初步阐明 sCTLA-4对T细胞异体免疫反应发挥抑制作用，可能的机制是sCTLA-4通过激活树突细胞的IDO通路抑制T淋巴细胞活化。本项目研究成果在SCI收录杂志《Haematologica》 (IF 5.868)和《Bone Marrow Transplant》(IF: 3.541)发表第一作者论文2篇，在2012年全国血液学年会、2012年第17届亚太地区骨髓移植年会做大会口头报告。