具有重要生物活性的寡糖及其缀合物的合成研究

To tackle the major problems of oligosaccharide and glycoconjugate synthesis, based on our previous achievements, towards highly efficient synthesis of oligosaccharides and glycoconjugates, in this proposal we plan to accomplish the following work: 1) the development of new efficient and stereoselective glycosylation methods, the development and improvement of oligosaccharide assembly strategies; 2) the syntheses of some complex oligosaccharides and their derivatives with biological importance and therapeutical potential by using our new methods or strategies, evaluation of their bioactivities, and discovery of oligosaccharide lead compounds; 3) the development of new bioorthogonal reactions and their applications to glycoprotein synthesis, benefiting the functional studies on the modified proteins. The implement of this project will promote the development of carbohydrate chemistry, chemical glycobiology, and carbohydrate-based drug discovery.

本项目针对寡糖及其缀合物合成中的关键科学问题，在项目组已取得的大量前期工作积累的基础上，以寡糖及其缀合物的高效合成为导向，计划开展以下内容的研究：1）发展新的高效、高选择性的糖基化方法，发展或完善新的寡糖高效组装策略；2）将发展的方法和策略应用于若干具有重要生物活性和潜在药用价值的复杂寡糖及其衍生物的合成，并对其生物活性进行评价，发现寡糖类先导化合物；3）发展用于蛋白质修饰的新的生物正交化学反应，用于糖蛋白的合成，为其相应的功能研究奠定基础。本项目的实施将促进我国糖化学研究的发展，并带动糖化学生物学和糖类药物研究的进步。

本项目针对寡糖及其缀合物合成中的关键科学问题，在寡糖及其缀合物的高效合成方面取得了一系列成绩，发展和探索了多种新的寡糖合成方法和策略，并将发展的方法和策略应用于若干具有重要生物活性和潜在药用价值的复杂寡糖及其衍生物的合成，发现了具有抗肿瘤、抗凝血、抗糖尿病等活性的寡糖或糖缀合物类先导化合物。方法学研究进展例举如下：首次实现了光介导的无光敏剂的糖基化反应，进一步实现了光介导的高效糖基化反应，具有寡糖自动化合成的潜力；实现了可见光催化的糖烯直接C-H三氟甲基化反应，为糖烯类化合物的直接功能化修饰提供了路径；发展了脲催化的立体选择性Koenigs-Knorr糖基化反应，该方法克服了现有卤代糖供体糖基化方法严重依赖重金属盐的缺点，为寡糖的立体选择性合成提供了新的选择。在复杂聚糖合成方面，运用糖基供体“预活化”策略，实现了由92个单糖组成、高度分枝化的结核杆菌细胞壁多糖阿拉伯半乳聚糖的高效合成，这是迄今为止人类所合成的最大最复杂的均一结构的多糖，在糖合成领域具有里程碑式意义；另一方面，发展并完善了天然聚糖的降解方法，以廉价的透明质酸和硫酸软骨素为原料，直接获取易于修饰的寡糖片段，用化学合成的手段较好地解决了以透明质酸和硫酸软骨素为代表的、结构明确的GAG寡糖的可获得性问题。本项目的实施促进了我国糖化学研究的发展。