新型唾液酸转移酶抑制剂的发现研究

Sialylation of glycans is catalyzed by sialyltransferases, and it plays important roles in life processes. However, the functions and mechanisms of sialylation of certain glycans on cells have not yet been understood, due to the shortage of effective chemical tools. Based on our previous achievements, in this proposal we plan to mimic the transition-state of sialyltransferase-catalyzed reaction, and to optimize the molecular structures of inhibitors. Furthermore, by virtue of the concept of dynamic combinatorial chemistry, we want to target-guidedly synthesize and screen new inhibitor probes by in situ click chemistry. The inhibitory activities of these synthesized target compounds against enzymes will be evaluated on both molecular levels and cellular levels. We want to find new sialyltransferase inhibitors with high potency and good cell membrane-penetration ability, thus providing new effective probes for the understanding of functions and mechanisms of sialylation-related events.

糖链的唾液酸化修饰是在唾液酸转移酶的催化下完成的，在生命过程中发挥着重要的作用；然而，目前人们对于细胞中特定糖链的唾液酸化修饰的功能和机制认识不清，主要原因是缺乏有效的化学生物学手段。本项目拟在课题组前期研究工作基础上，模拟唾液酸转移酶催化反应的过渡态，优化抑制剂的分子结构；进一步以动态组合化学的理念，基于原位点击化学的靶标导向合成策略，筛选出新的抑制剂探针分子；然后对合成的目标物进行分子水平、细胞水平的酶抑制活性评价，以期发现新的活性高、能透过细胞膜的唾液酸转移酶抑制剂，从而为唾液酸化修饰相关的功能和机制的理解提供新的有效的探针分子。

糖链的唾液酸化修饰是在唾液酸转移酶的催化下完成的，在生命过程中发挥着重要的作用；然而，目前人们对于细胞中特定糖链的唾液酸化修饰的功能和机制认识不清，主要原因是缺乏有效的化学生物学手段。针对目前唾液酸转移酶抑制剂不能透过细胞膜、难以在细胞和动物水平使用的问题，本项目采用两种策略试图加以解决，取得了重要研究进展。主要成果有：模拟唾液酸转移酶催化反应的过渡态，基于已有的唾液酸转移酶抑制剂的构效关系信息，采用减少或替代磷酸极性基团的策略，设计合成了含苯甲酰胺骨架和氮杂糖骨架的两类新结构类型的唾液酸转移酶抑制剂，获得了透膜性能得到改善的唾液酸转移酶抑制剂，为后续抑制剂的进一步结构优化积累了有用的信息。另一方面，采用脂质体包载唾液酸转移酶抑制剂策略，成功构建了含唾液酸转移酶抑制剂的core-shell纳米粒，解决了唾液酸转移酶抑制剂的透膜性问题，在细胞水平和小鼠动物水平上均表现出良好的抑制效果，有望作为探针分子用于唾液酸生物功能的研究，进而为抗肿瘤药物研究提供新的思路。