唾液酸转移酶抑制剂的设计、合成及评价

唾液酸转移酶与肿瘤细胞的转移密切相关，该酶抑制剂的研制可能会导致潜在的抗肿瘤转移药物的发现。本项目拟根据现有的机理信息，模拟唾液酸转移酶催化反应的过渡态，设计并且合成两类糖模拟物小分子抑制剂，然后对合成的目标物进行分子水平、细胞水平的酶抑制活性评价，以期发现新的活性高、能透过细胞膜的先导化合物，从而有利于对该酶结构和功能的理解以及新型抗肿瘤药物的研究。

唾液酸转移酶是一种重要的糖链加工酶，在生命过程中起着非常重要的作用；该酶抑制剂的研究可能为相关酶的功能研究提供探针分子，进而导致新药的发现。我们根据现有的酶催化反应的机理信息，模拟唾液酸转移酶催化反应的过渡态，设计合成了三种不同类型的糖模拟物小分子抑制剂：以多取代的环戊基羟基磷酸酯为基本骨架，设计合成了一系列含五元碳环骨架的过渡态模拟物；用简化结构代替唾液酸，用酰胺键模拟过渡态的平面结构，设计合成了一类含酰胺键结构的新型抑制剂；模拟酶促反应过渡态中正电荷的分布，从简单的脯氨酸出发，以吡咯环替代唾液酸部分，设计合成了几种含氮环化合物结构的模拟物。这些设计合成工作为新的高活性的唾液酸转移酶抑制剂的发现提供了化合物基础和有用的信息。相关的生物活性评价工作正在进行中。