有毒药用植物中新颖结构活性天然产物的发现及其功能研究

在前期已对23种有毒药用植物进行了深入系统研究的基础上，从100余种我国文献记载的"大毒、有毒和小毒"等不同类型的有毒药用植物规范化提取物中，通过提取物的毒性（LD50）评价，遴选出LD50小于1000mg/Kg 的40种有毒药用植物，经过进一步的抗肿瘤和离子通道模型的筛选，发现其提取物或组分具有显著的细胞毒或离子通道活性。基于上述研究结果，拟采用多种色谱技术对这些活性提取物或组分中的化合物进行快速分离纯化，确定其结构。并对所得到的化合物采用分子靶标建立的抗肿瘤或离子通道模型进行体外筛选，选择活性强的化合物进行体内药效实验，对体内外活性强的化合物进行结构改造和优化，深入开展结构与功能研究（构效关系或结构与毒性的关系、作用机制）。通过上述研究发现新颖结构的天然化合物350-400个，活性显著的化合物40～50个，有研发前景的创新药物先导化合物2～3个和功能独特的小分子探针1-2个。

有毒药用植物中蕴含有具有显著活性的化合物。从有毒药用植物中发现新颖结构活性天然产物会起到事半功倍的效果。在国家自然科学基金重点项目的资助下，本课题按照原定的研究计划，重点开展了以下两个方面的工作，并取得了一定的进展：.1）有毒药用植物中新颖结构的活性天然产物研究.从八角属少药八角、假地枫皮、大八角、红茴香、红花八角、野八角、莽草；杜鹃花科羊踯躅、美丽马醉木、马醉木、岭南杜鹃、兴安杜鹃、南烛、照山白、大白杜鹃、珍珠花、鹿角杜鹃；马钱科马钱子和牛眼马钱；卫矛科雷公藤、肉花卫矛、矩叶卫矛、昆明山海棠；苍耳属苍耳、平滑苍耳、意大利苍耳等41种有毒药用植物及其内生真菌中分离鉴定了2000余个化合物，新化合物780余个，新骨架化合物20个，经过活性评价，发现50余个化合物在抗病毒、抗肿瘤、抗炎、镇痛等方面具有显著的生物活性。尤其需要指出的是：发现的10个新骨架化合物被国际著名期刊Nat. Prod. Rep.遴选为热点报道，并有多个被作为目标分子进行了全合成研究，产生了一系列高水平的后续研究，带动了相关学科的发展。.2）活性天然产物的结构与功能研究.对本课题组前期发现的具有抗肿瘤活性的菲并吲哚里西啶生物碱、具有抑制COPD样炎症作用的鸦胆苦醇衍生物、具有神经保护活性的间苯三酚及具有抗炎活性的雷公藤甲素衍生物进行了深入的结构与功能研究。通过阐明化合物的结构与功能的关系（构效关系或结构与毒性关系）及初步的作用机制, 发现多个有研发前景的新型先导化合物，其中其中基于菲并吲哚里西啶开发的抗肿瘤候选药物CAT3已经进入中试放大研究阶段，有望开发成为具有新颖抗肿瘤作用机制的创新药物。