新颖烯二炔天然产物的发现及其生物合成研究

Most major pharmaceutical companies have an oncology program named antibody drug conjugates (ADC)，owing to the successful launch of two ADCs, Adcetris® in 2011 and Kadcyla® in 2013. The enediyne natural products are the most cytotoxic molecules in existence today, and their use as anticancer drugs in ADCs has been demonstrated clinically while there are only 11 enediynes known to date. The ADC field is in critical need of new, highly potent cytotoxic payloads, and an increasing inventory of enediynes would benefit current application of ADCs in many oncology programs... Bioinformatics analysis of genes and gene clusters from 4889 microbial species reveals that enediynes are underexplored, in particular that around 7% Actinomycetal genomes contain enediyne biosynthetic gene clusters. In order to discover novel enediyne natural products, genome mining of our Actinomycetal collection is proposed. The detailed biosynthetic mechanisms of enediyne core would hopefully be deciphered and 2-5 novel enediynes useful in ADCs would be expected.

抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADC）是当前抗肿瘤药物研究的热点，而偶联分子是其成药关键。烯二炔由于具有超高的抗肿瘤活性，自然成为ADC的理想分子物。迄今全球只发现了11个烯二炔天然产物，两个已开发成药。如何利用基因组挖掘，通过生物合成技术，获得结构新颖、理化性质和生物活性更好的烯二炔天然产物，将对整个ADC药物研发领域产生重大的影响。.. 根据我们的前期研究成果，对4889个微生物的基因信息挖掘发现，7%的放线菌含有烯二炔生物合成基因簇，为从放线菌中发现新颖烯二炔天然产物奠定了遗传基础。本课题将通过对自建放线菌菌种资源库进行烯二炔基因探矿和生物合成研究，获得2-5个新颖的烯二炔天然产物，为我国原创ADC新药开发提供更多的偶联药物，并通过与已知烯二炔生物合成机制的比较研究，揭示烯二炔核心形成的精细催化机制。

烯二炔类天然产物具有极强的抗肿瘤活性和极高的成药性，尤其作为弹头分子在抗体偶联药物上得到应用。因此新颖烯二炔天然产物的发现及其生物合成研究具有重要的科学和临床应用意义。本项目基于高通量基因组探矿技术，筛选出81株潜在的放线菌源烯二炔生产菌株，成功地获得了天赐米星A、D和洋浦米星A、F和G等5种新型十元环烯二炔，以及九元环烯二炔C-1027的新天然高产菌。通过合成生物学和系统发酵工程研究，将天赐米星A和D的总产量提升超过100倍，将洋浦米星A、F和G的产量提升了10倍以上，并在多组学指导下初步探索了天赐米星的高产机制。此外对不同类型烯二炔天然产物的生物合成和调控机制也进行了研究。同时基于天赐米星A的抗体偶联药物和纳米脂质体对多种小鼠肿瘤模型均显示出优异的抗肿瘤效果。上述研究为新型烯二炔分子的开发和人工高产体系的构建奠定了基础，将极大地加速我国原创抗癌新药的开发。