特殊资源药用植物中新颖结构天然产物的发现及其功能研究

Special medicinal plants, representing by chinese unique medicinal plants and toxic medicinal plants, contain abundant and special bioactive natural products. On the basis of the thorough studies about more than 40 kinds of toxic medicinal plants, this research aims at the discovery and functions of novel and bioactive natural products from special medicinal plants, which were found to be bioactive through primary activity screening. Bioactive natural products with novel structures will be efficiently distinguished and locked by HPLC-SPE-NMR-MS, and then isolated and identified. The bioactivities of the isolates will be evaluated on in-vitro anticancer, antivirus, anti-inflammatory, and ion channel models, and compounds with strong in-vitro activities will be reevaluated in-vivo. For the compounds that have activities both in-vitro and in-vivo, structure modification and optimization will be conducted to study the structure and function relationship (structure-activity relationship, structure-toxicity relationship, and mechanism of action). The object of this research is to discover 300~400 new natural compounds, 10~15 novel skeletons, 30~40 compounds with potent bioactivity, 2~3 lead compound and 1~2 small molecular probes with distinct functions, so as to provide foundations for new drugs’ R&D based on natural products and rational utilization of the above special medicinal plants.

以中国特有药用植物和有毒药用植物为代表的特殊资源药用植物蕴含丰富且独特的活性天然产物。本项目拟在前期对40余种有毒植物进行深入研究的基础上，采用基于HPLC-SPE-NMR-MS识别、获取和结构表征一体化研究的新方法，从经初步筛选具有生物活性的特殊资源药用植物提取物中发现微量甚至痕量的新颖结构活性化合物。对所得到的化合物进行抗肿瘤、抗病毒、抗炎免疫及离子通道模型的体外活性测定，选择活性强的化合物进行体内药效实验，对体内外活性强的化合物进行结构修饰和类似物的合成，深入开展结构与功能研究（构效关系、作用机制）。通过上述研究发现新颖结构的天然化合物300~400个，全新骨架化合物10~15个，活性显著的化合物30~40个，原创的新药先导化合物2~3个和功能独特的小分子探针1~2个，为基于天然产物的创新药物研究和特殊药用资源的合理利用奠定基础。

以中国特有药用植物和有毒药用植物为代表的特殊资源药用植物蕴含丰富且独特的活性天然产物。在国家自然科学基金重点项目的资助下，本课题按照原定的研究计划，重点开展了以下两方面的工作，取得较好进展：.（1）特殊资源药用植物中新颖结构天然产物的发现研究.以先进的HPLC-MS-SPE-NMR高效识别、定向获取和结构表征一体化研究的关键技术为基础，结合活性物质的作用特点，开展特殊资源药用植物中微量或痕量新骨架、新结构天然产物发现研究。重点对杜鹃花科（闹羊花、照山白、灯笼树、马银花、柳叶金叶子）、苍耳属（意大利苍耳、刺苍耳、平滑苍耳）、八角属（华中八角、野八角、少药八角）、马钱科（三脉马钱、醉鱼草）、大风子科（大风子）、刺桐属（龙牙花）、金合欢属（台湾相思）等20余种特殊资源药用植物进行了研究。从中分离鉴定了1100余个化合物，新化合物340余个，新骨架化合物14个。经过活性评价，发现70余个化合物在镇痛、抗病毒、抗炎、肝保护等方面具有显著活性，30个化合物在镇痛、抗氧化和肝保护方面显现出与阳性药相当甚至更强的活性，为基于天然产物的创新药物研究提供了多个先导化合物。.2. 活性天然产物结构与功能研究.针对具有抗疟活性的鹰爪甲素、具有镇痛活性的木藜芦烷毒素、具有致癫痫作用的羟基马桑毒素、抗神经胶质瘤的菲并吲哚里西啶生物碱PF403、治疗慢性粒细胞白血病的甲异靛等5个天然分子开展化学生物学研究。在揭示鹰爪甲素作用特性的基础上，研发出第一个可在恶性疟原虫中检测亚铁血红素的点亮型小分子荧光探针，并成功构建了靶向环形期疟原虫的抑制剂筛选方法。成功鉴定到了木藜芦烷毒素和羟基马桑毒素的作用靶标，揭示了作用机制，为相应疾病的治疗和药物开发提供了新的靶标和思路。.完成了复杂环系新骨架化合物Spirooliganin的32个异构体的全合成，并根据抗病毒活性结果进行构效关系分析，发现2个强的抗柯萨奇病毒分子。