多发性硬化治疗的新靶点：Nrf2/ARE通路的多重保护作用

多发性硬化(MS)是青壮年神经致残的首位病因，有效治疗方案的研发是临床面临的重要问题。目前治疗措施均作用于免疫调节环节，然而最近发现，除免疫炎症外，氧化应激在MS发生发展中同样起着不容忽视的作用，二者又互为因果、相互促进、形成恶性循环，因此针对抗氧化、神经保护很可能成为未来治疗MS的另一有效途径。Nrf2蛋白通过核内移与ARE结合，诱导多种内源性抗氧化酶表达，从而发挥强大的抗氧化作用。此外，该通路还参与调节机体免疫炎症反应的平衡状态。由此推测，同时具有抗氧化、抗炎双重作用的Nrf2/ARE通路很可能对MS发挥多重保护作用。本课题利用组织病理学、分子生物学、酶学、电镜、激光共聚焦等方法，对体外培养及在体动物模型进行研究，揭示Nrf2/ARE通路相关分子在神经轴索、髓鞘损伤中的变化规律，通过阻断和激活该通路阐明其与MS病理机制的相关性，为MS治疗提供一条新途径。

本研究应用组织病理学、分子生物学、免疫学等方法，利用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型，从整体动物到分子水平，探讨Nrf2/ARE通路与EAE小鼠病理生理改变的相关性，以及该通路对EAE小鼠的保护作用及机制。结果表明：1、与对照组相比，EAE小鼠中枢神经系统组织中Nrf2蛋白核内移增多，HO-1、NQO1表达水平轻度增高，丙二醛(MDA)水平增高，提示机体氧化应激水平增高，且反应性调动内源性抗氧化酶表达增加。2、Nrf2/ARE通路激活剂莱菔硫烷等可减轻EAE小鼠疾病进程、降低发病率及神经功能缺损程度，减轻炎性细胞浸润及髓鞘损伤。3、Nrf2/ARE通路激活剂莱菔硫烷等可通过降低MMP-9表达、增加claudin-5、occludin紧密连接蛋白表达，保护血脑屏障完整性。4、Nrf2/ARE通路激活剂莱菔硫烷等可促进中枢神经系统组织中Nrf2蛋白核内移及其下游HO-1、NQO1表达增加，提高机体抗氧化应激能力，降低MDA水平，减轻氧化应激损伤。5、Nrf2/ARE通路激活剂莱菔硫烷等可调控Th1/Th2，Th17/Treg平衡，减轻免疫炎症损伤。6、激素作为多发性硬化(MS)急性期治疗的经典药物，对Nrf2/ARE系统亦有轻微的调控作用，这可能是其发挥保护作用的机制之一。本研究为研发以Nrf2/ARE通路为MS治疗靶点的新型药物奠定了良好的理论和实验基础。