Akt在扩张型心肌病发病过程中的机制研究

扩张型心肌病（DCM）在人群中的发病率呈逐年上升的趋势，但是其发病机制尚未完全阐明。Akt（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）是体内重要的蛋白质激酶，对心肌有保护作用并促进心肌细胞的增殖、生长和增强收缩功能。Akt功能的异常可引起心肌生长不良和心脏结构的异常，最终导致扩张型心肌病的发生发展。本课题组已经发现心肌细胞剔除Akt1/Akt2小鼠会发生DCM。在此表型研究的基础上，我们试图对已获得的扩张型心肌病患者心肌标本进行相关研究，探讨Akt1和Akt2在DCM发病过程中的作用机制。同时应用心肌特异性可诱导基因剔除技术成功建立成年DCM模式动物，并寻找DCM的干预靶点。最后在此DCM模型上使用雷帕霉素，观察其对DCM是否具有心肌保护作用，为DCM的临床治疗提供理论依据。

扩张型心肌病（DCM）确诊后的5年生存率低，病因尚未明了。因此探讨其发病机制，寻找新的干预靶点，进一步降低该病的死亡率和改善病人预后是目前最为迫切的任务。基于课题组的前期工作，本项目重点研究了 Akt及其下游信号通路与扩张型心肌病发生发展之间的关系。首先，我们发现了在小鼠心肌梗塞致DCM模型中，通过抑制S6K和增强Akt活性可以改善心脏功能，且这一作用与改善心脏重构和减少心肌凋亡有关；之后在小鼠心肌梗塞致DCM及主动脉缩窄（TAC）致DCM的两个模型中，均证明Rheb-mTORC1信号通路在成年小鼠DCM病理性重构中发挥重要作用部分抑制这一信号通路活性可以起到一定的保护作用；并且借助心肌特异性Pten敲除和Akt1敲除小鼠，证明了Rheb-mTORC1可能是Akt信号通路的重要下游信号通路；最后，在DCM患者心肌组织中检测到AKT活性升高，同时Rheb及mTORC1活性下降，验证了前两部分的动物模型实验结果。