芪苈强心方防治射血分数减低心力衰竭的生物学机制研究

Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is one of the major diseases threatening public health. Our work published in《Journal of the American College of Cardiology》showed that Qiliqiangxin capsule had satisfactory clinical beneficial effects on HF patients. However, the underlying molecular mechanism is still unknown. Our data also showed that Qiliqiangxin capsule could attenuate pathological cardiac remodeling after acute myocardial infarction by upregulating PPARγ, and ameliorate cardiac energy metabolism via activating its ligand-dependent coactivator PGC1-α. In this project, we will finish the work as follows: (1) By upregulation and downregulation of PPARγ or PGC1-α in HF models, we will elucidate the biological targets of Qiliqiangxin in vivo and in vitro. (2) Furthermore, the downstream genes of PPARγ and PGC1-α will be also screened and verified. (3)Importantly, we will disclosure the effective ingredients of Qiliqiangxin capsule by dividing the compound prescription into four groups. By completing this project, we will dissect the principal of formation of Qiliqiangxin and provide theoretical and experimental evidence for the application of traditional Chinese medicine for the treatment of HF in the world.

射血分数减低的心力衰竭（简称心衰）是严重危害人类健康的重大疾病之一，我们发表在《美国心脏病学学院杂志(JACC)》上的循证医学研究发现中医方剂芪苈强心胶囊治疗心衰临床疗效显著，但其相关生物学机制并不清楚。我们前期研究发现芪苈强心方可通过上调PPARγ减轻心梗后心脏病理性重构，同时还能上调其配体依耐性共激活因子PGC1-α改善心肌细胞能量代谢。本项目中，我们将①通过PPARγ/PGC1-α过表达质粒和小干扰RNA，以及过表达或敲除小鼠，在细胞及动物水平明确芪苈强心方防治心衰的生物学靶点。②在细胞和动物水平明确芪苈强心方激活PPARγ、PGC1-α改善心肌细胞线粒体合成及能量代谢的下游分子。③进行药队研究探究芪苈强心方防治心衰的组方机理。通过本项目的顺利实施，我们将明确芪苈强心方防治心衰的生物学靶点及其组方机理，为传统中药走向世界心衰治疗舞台奠定理论基础。

射血分数减低的心力衰竭（简称心衰）是严重危害人类健康的重大疾病之一，我们发表在《美国心脏病学学院杂志(JACC)》上的循证医学研究发现中医方剂芪苈强心胶囊治疗心衰临床疗效显著，但其相关生物学机制尚不清楚。在本项目中，我们发现芪苈强心能够减轻苯肾上腺素（PE）诱导的新生大鼠病理性心肌细胞肥大，同样的在动物水平，芪苈强心能够减轻PE诱导的小鼠病理性心肌肥厚。在另一心肌病模型中，我们应用高剂量的链脲佐菌素（STZ）对小鼠进行腹腔注射，实现1型糖尿病心肌病动物造模，我们发现芪苈强心可减少糖尿病心肌病引起的心肌细胞凋亡。在机制上，我们发现芪苈强心可通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ （PPARγ）及其共配体激活因子PGC1-α发挥心脏保护作用。随后，我们对中医复方制剂芪苈强心进行组方拆分单药研究，其中单药陈皮可以改善多种病理模型包括血管紧张素II（AngII）、异丙肾上腺素（ISO）、苯肾上腺素（PE）以及左冠状动脉前降支结扎诱导的射血分数减低的心衰小鼠的心功能，减轻心肌肥厚和纤维化，并通过体内和体外功能缺失实验发现陈皮可通过激活PPARγ逆转心室重构。因陈皮为复合物，为明确其主要活性成分，本项目进一步针对其单体成分进行筛选，发现其主要活性成分川陈皮素可通过上调PPARγ减轻心肌梗死后病理性心室重构。而芪苈强心方中另一单药泽泻同样能够改善心肌梗死小鼠左心收缩功能，减轻心肌细胞凋亡、肥厚及纤维化，我们通过体内外功能缺失实验发现泽泻也可通过激活PPARγ发挥其心脏保护作用。综上，本项目明确了中医方剂芪苈强心、其单药成分陈皮和泽泻以及陈皮单体成分川陈皮素对射血分数减低的心衰的保护作用，揭示了激活PPARγ可能是其发挥逆转心室重构作用的生物学机制，为中药芪苈强心方真正走向世界心衰治疗指南奠定了理论基础。