Rheb1-mTORC1信号通路在扩张型心肌病发病中的机制研究

Dilated cardiomyopathy (DCM) is a common cause that leads to heart failure and arrythmia in the clinic. However,the underlying mechanism of DCM is still elusive. Our previous studies have demonstrated that PDK1/Akt play important roles in DCM. Recently, Rheb1，a downstream target of PDK1/Akt, was conditionally knockouted in adult mouse and sereval DCM phenotypes including heart dilatation, heart dysfunction and arrhythmia were observed.Based on these results,we will explore the precise molecular mechanism of how Rheb1 knockout contributes to DCM. We are planning to do the studies as follows: ①To clarify the role of Rheb1 in DCM through both loss-of-function (Rheb1 knockout) and gain-of-function (Adeno-associated virus serotype-9) experiments in vivo. ②To dissect the molecular mechanism of Rheb1 knockout leading to DCM.③To identify the changes of Rheb1 signaling pathway in human samples with DCM. Accordingly, we will identify a critical gene (Rheb1) responsible for DCM and also provide a novel theraputic approach for DCM.

扩张型心肌病（DCM）是引起心力衰竭和心律失常的原因之一，其机制并不完全清楚。我们以往的研究证实PDK1/Akt在DCM发生中起着重要作用。近期，我们进一步敲除了PDK1/Akt下游重要分子Rheb1，发现Rheb1心肌特异性敲除后的小鼠出现类似DCM患者的表型（心脏扩大、心力衰竭和心律失常）。基于以上研究结果，在本项目中我们拟开展以下方面的研究：①通过敲除和过表达Rheb1明确Rheb1与DCM的关系；②寻找Rheb1敲除导致DCM的关键分子靶点并进行挽救实验；③在人DCM心脏标本中检测Rheb1信号通路的改变。通过本项目，我们将明确Rheb1与DCM的关系，为寻找新的DCM治疗靶点提供理论依据和实验证据。

扩张型心肌病（DCM）是引起心力衰竭和心律失常的原因之一，其机制并不完全清楚。我们以往研究证实PDK1/Akt信号通路在DCM发生中起着重要作用。进一步探讨DCM的发病机制，寻找新的干预靶点，进一步降低该病的死亡率和改善病人预后是目前最为迫切的任务。基于课题组的前期工作，本项目重点研究了Rheb1-mTOR信号通路与扩张型心肌病发生发展之间的关系。首先，我们发现Rheb1心脏特异性敲除后的小鼠出现类似DCM患者的表型（心脏扩大、心力衰竭和心律失常），且进一步研究发现其心律失常的发生可能与钠通道电流异常有关。此外，在小鼠心肌梗死致DCM模型中，心梗后心室重塑的小鼠AKT和JNK信号通路没有明显变化，而ERK信号通路激活；且传统中药芪苈强心能通过激活mTOR信号通路改善小鼠缺血再灌注损伤后重塑的纤维化和凋亡。最后，在苯肾上腺素诱导的病理性心肌细胞肥大模型中，我们发现Rheb1可以通过Rheb1-mTOR信号通路引起mTOR及其下游蛋白的磷酸化水平的改变，从而逆转病理性心肌肥大。