ZFX基因调控胆囊癌EMT的功能研究

基本信息
批准号:81172029
项目类别:面上项目
资助金额:55.00
负责人:刘颖斌
学科分类:
依托单位:上海交通大学
批准年份:2011
结题年份:2015
起止时间:2012-01-01 - 2015-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:董平,杨勇,吴克瑾,陆建华,李茂岚,吴文广,杨佳华,丁琦晨,张林
关键词:
分子机制胆囊癌EMT侵袭转移ZFX基因
结项摘要

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤,转移是其最重要的死亡因素,针对该问题,本课题组在国内首次构建了胆囊癌肝脏转移动物模型,将胆囊癌细胞GBC-SD经过体内转移激活,分离出高转移表型的细胞亚群GBC-SD/M3,在此基础上,从组织样本到细胞详尽分析了与转移相关的基因转录、蛋白表达差异,建立了胆囊癌特征性的转移分子谱。相关工作已获得了两项国家自然科学基金资助。从前期筛查胆囊癌转移过程异常表达的基因,我们关注到ZFX(zinc finger-X)基因可能参与胆囊癌转移调控的关键步骤。本项目拟对ZFX在胆囊癌转移及细胞EMT过程中的功能进行深入研究,并通过ZFX影响的基因、蛋白表达谱和DNA结合序列,系统解析ZFX调控的下游靶基因和转录调控机理。通过阐明ZFX功能和分子机制,可进一步深入对胆囊癌转移相关特征性的分子调控网络的理解,为下一步相应治疗策略的开发提供理论基础。

项目摘要

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤,其侵袭能力强,易发生浸润转移,恶性程度高,预后极差。胆囊癌的侵袭转移是一个十分复杂的级联过程,其中有很多因素在不同的水平调控转移的发生发展。因此,研究胆囊癌的转移机制并筛选相关分子靶点,对于进一步改善胆囊癌的诊断和治疗水平具有重要意义。ZFX是krueppel C2H2-型锌指蛋白家族成员,最近,不少研究指出,ZFX在恶性肿瘤的发生、发展过程中也发挥重要功能。本项课题通过免疫组化及临床病理资料分析,发现ZFX在胆囊癌组织中高表达,且其表达量与患者的组织学分化程度、周围神经浸润及切缘情况有关。ZFX高表达提示患者预后不良。敲减ZFX基因后,胆囊癌GBC-SD细胞增殖、侵袭及转移能力均受到抑制,且诱导肿瘤细胞发生G0/G1期阻滞,在NOZ细胞中过表达ZFX后得到了相反的结果。机制研究发现,敲减ZFX后能有效抑制PI3K/Akt信号转导通路的激活,从而引起相关蛋白的改变。近年来研究表明,miRNAs参与多种肿瘤的侵袭转移过程并且是治疗的一个重要靶点。通过生物信息学分析,我们预测miR-101可能是调控ZFX的上游因子,miR-101在胆囊癌组织中表达量明显低于癌旁对照,且在伴有淋巴结转移的患者中,其表达量更低。miR-101表达量与患者的肿瘤大小、肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、病理分期有关,低表达提示患者预后不良,且miR-101是影响胆囊癌预后的独立危险因素。体内及体外实验表明,胆囊癌细胞转染miR-101后其增值及转移能力明显减弱。且miR-101能抑制TGF-β诱导的EMT相关反应。双荧光素梅报告基因实验证,miR-101可直接作用于ZFX,影响Smad及MAPK/Erk信号转到通路的激活,抑制胆囊癌细胞的侵袭转移能力及EMT的发生。胆囊癌患者由于缺乏典型的症状,往往发现时已是晚期。而且,胆囊癌术后易复发转移,且目前胆囊癌对于常规的化疗药物不敏感,因此亟需探索胆囊癌化疗的新手段。Baicalein(黄芩素)是一种广泛应用的中药,有着多种生理及药理作用。本项研究旨在探索Baicalein抑制胆囊癌增殖及转移的机制。研究显示,Baicalein能够下调ZFX基因从而影响凋亡相关蛋白及基质金属蛋白酶表达,进而抑制胆囊癌细胞的增殖和侵袭转移能力,为胆囊癌的药物治疗提供了新方向。综上所述,ZFX可能成为判断胆囊癌预后以及指导基因治疗的新靶点。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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