早期胃癌中ZFP36L2的拷贝数扩增及其诱导染色体不稳定的分子机制

In China, the incidence of gastric cancer is very high. Because of the low diagnosis rate in early stage and invalid treatment, the mortality is also high. To study the event occurring in the early stage, such as genomic instability, will increase the survival of patients with gastric cancer. Based on genomic study, we identified ZFP36L2 gene that amplified specific in Chinese gastric cancer patients. The amplification of ZFP36L2 was occurred in early stage of gastric cancer, and was accompanied with chromosome instability. Our results showed that the expression of ZFP36L2 was higher in early stage of gastric cancer tissues compared with adjacent matched normal tissues. ZFP36L2 promoted the growth of gastric cancer cells through regulating S phase. Further, ZFP36L2 could inhibit DNA repair response and then induced chromosome instability. In this study, we will explore the mechanism that ZFP36L2 induces chromosome instability. Because the gene that inhibits DNA repair will enhance the sensitivity of chemotherapy, we will also study the relationship between ZFP36L2 and chemosensitivity. Through this study, we will offer the biomarker and target for gastric cancer individual therapy.

胃癌是常见的恶性肿瘤，由于早诊率低、缺乏有效的治疗手段，死亡率高。基因组不稳定性是肿瘤发生的早期事件，加强对这些早期事件的研究，有助于提高患者生存期。基于基因组研究，我们识别了中国胃癌患者较为特异的拷贝数扩增基因—ZFP36L2，该基因的拷贝数扩增出现于胃癌早期，且与染色体不稳定性相关。我们的研究结果表明：在早期胃癌中，ZFP36L2的表达水平高于癌旁组织；该基因通过调节细胞周期S期促进细胞增殖；进一步研究发现，ZFP36L2可能通过抑制S期的DNA损伤反应，诱导染色体不稳定。本课题将深入研究ZFP36L2诱导染色体不稳定性的机制；同时，抑制DNA损伤修复的基因可提高化疗敏感性，因此我们也将研究ZFP36L2在预测胃癌患者化疗敏感性中的应用。通过该研究，我们将为胃癌的早诊早治和化疗药物的个体化应用靶标。

基因变异是肿瘤发生的关键事件之一，识别关键基因的变异是肿瘤研究的重点。我们利用全基因组测序技术发现短序列重复是胃癌结构变异的重要机制之一。因为短序列重复只会导致基因增加一个拷贝，因此由该机制形成的癌基因往往会被忽略。通过对短序列重复的深入数据分析，我们发现ZFP36L2和MYC的非编码区域发生了短序列重复现象。已有研究证实MYC是非常重要的癌基因以及重要的治疗靶点，但是ZFP36L2的功能和作用机制未知。因此本研究的重点是确定ZFP36L2是一个新的癌基因和治疗靶点。.利用胃癌临床样本，我们发现ZFP36L2高表达于胃癌组织，并且和基因组不稳定性密切相关。功能研究显示，该基因可以通过促进S期到G2/M期的转换，导致胃癌细胞的增殖。机制研究显示，ZFP36L2可以通过上调cyclinA的表达调控细胞周期。DNA修复是S期的重要事件之一，我们的研究显示ZFP36L2的高表达抑制了DNA的修复，由此导致了肿瘤基因组的不稳定。最后在胃癌临床样本中发现ZFP36L2是一个预后标志物，且小鼠模型显示该基因可作为一个新的治疗靶点，延缓小鼠生存期。.