Flotillin-1诱导胃癌早期转移的分子机制

Metastasis is one of the most important biological characteristic of malignant tumor. Better understanding of the mechanisms involved in tumor metastasis, especially during early metastasis, may have great implications for improving therapy and prognosis of the patients. It has been demonstrated that Flotillin-1 (FLOT1), a marker of lipid rafts, plays important roles in the development and progression of cancer, however, the relationship between FLOT1 and metastasis is still unclear. In previous study, we identified FLOT1 was markedly .up-regulated in gastric cancer. Moreover, our preliminary data, obtained from in vitro and in vivo experimental systems, showed that upregulation of FLOT1 activated Wnt/β-catenin signaling, reduced cell-cell connection, enhanced cell invasiveness and induced the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in gastric cancer cells, however, the exact molecular mechanism remains to be further explored. Hence, in the current project, we aim to employ immuno-fluorence staining, Co-immunoprecipitation and luciferase reporter assays in both in vitro and in vivo systems and use clinical samples to further investigate the mechanisms of FLOT1-induced EMT and tumor metastasis, which could provide a biomarker for the diagnosis and treatment of gastric cancer.

肿瘤转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征之一，阐明肿瘤转移，尤其是早期转移的分子机制，对肿瘤治疗以及患者预后改善具有重要的指导意义。脂筏蛋白Flotillin-1（FLOT1）被报道在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用，但是其与肿瘤转移的关系仍不清楚。前期研究中我们发现FLOT1在胃癌组织中表达显著升高；进一步预实验结果显示：外源性高表达FLOT1激活Wnt/β-catenin信号通路，并诱导胃癌细胞发生上皮细胞间质化样改变（EMT），增强胃癌细织的侵袭、浸润能力，但确切的分子机制还有待深入探究。本项目将在前期研究基础上，以稳定表达FLOT1及其小分子RNAi的细胞为模型，采用体内外实验系统，通过免疫荧光、蛋白免疫共沉淀及荧光素酶双报告基因法等技术,研究FLOT1激活Wnt/β-catenin信号通路、诱导EMT发生的分子机制，并结合临床，为胃癌的诊断与治疗提供新的分子靶点。

脂筏蛋白Flotillin-1（FLOT1）被报道在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用，但是其具体分子机制仍不清楚，本项目旨在探讨FLOT1多层面调控肿瘤恶性进展的功能和分子机制，并为肿瘤临床诊断提供潜在的新指标和治疗靶点。在项目资助下，我们取得的主要研究结果包括：1）我们课题组已发表文章证明FLOT1激活PI3K/Akt信号通路。近期，我们发现FLOT1高表达细胞中miR-93显著上调。我们还发现miR-93的表达在神经胶质瘤细胞系及组织中明显上调，miR-93高表达与神经胶质瘤的病理分级及患者预后显著相关。miR-93可通过同时抑制PTEN，PHLPP2和FOXO3，激活PI3K/AKT信号通路，进而促进神经胶质瘤的不可控性增殖及凋亡抵抗。2）我们发现FLOT1在淋巴结转移阳性的鼻咽癌组织中表达明显上调并与患者的生存预后显著相关。进一步研究证明FLOT1高表达可促进鼻咽癌细胞发生EMT及侵袭。通过体内腹股沟淋巴结转移模型我们发现FLOT1促进肿瘤细胞向周围组织侵袭并发生淋巴结转移。分子机制研究结果表明FLOT1可上调TGF-beta1表达，形成TGF-beta 1自分泌环路，从而激活TGF-β信号通路。3）化疗是胃癌的主要治疗手段。然而化疗耐受是胃癌复发及病人死亡的主要原因。我们研究发现FLOT1高表达可促进OSMR募集到脂筏中，通过激活JAK2/STAT3信号通路的传递增强胃癌细胞肿瘤干细胞样特性，从而诱导胃癌发生5-Fu等化疗药物的耐受。综合以上结果，我们的研究将提供以FLOT1为分子标志物的恶性肿瘤预后评估和复发转移监测，也将为开发出新的肿瘤转移靶向治疗提供靶点分子，并为后续临床靶向治疗提供理论和实验依据。